[发明专利]用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年11月05日，申请号为200880123793.9（PCT/US2008/082463），发明名称为“用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂”。

相关申请的交叉参考

本申请要求于2007年11月5日提交的美国临时申请号61/001,874和于2008年2月20日提交的美国临时申请号61/030,056的权益。这些申请每一篇的全部内容在此以引用方式并入本申请，并且用于所有目的。

技术领域

本发明总体上涉及提高活性药剂的通透性(渗透性)和生物利用度。更具体地，本发明涉及提高极性活性药剂的通透性和生物利用度。

背景技术

帕拉米韦(peramivir)是一类通过抑制病毒神经氨酸酶而起作用的抗病毒药的一个成员，神经氨酸酶是流感病毒复制和感染其宿主必需的酶。除了A和B型流感，禽流感病毒(H5N1)已显示出对帕拉米韦敏感。更具体地，取决于流感毒株，基于试验确定的每种药对神经氨酸酶体外活性50%抑制需要的浓度，帕拉米韦作为神经氨酸酶抑制剂已被确定为比奥司他韦（达菲）和扎那米韦有效2至10倍。

已有报道在啮齿类和灵长类的研究已在小鼠流感模型中建立了安全有效的帕拉米韦肌内注射。有报道另外的帕拉米韦的静脉内和肌内注射制剂已在临床前动物模型中被成功评价。然而，帕拉米韦口服形式的人类研究已经显示帕拉米韦的口服生物利用度非常差。尤其已有报道在帕拉米韦口服制剂的III期临床试验中，抗A和B型流感的抗病毒活性没有得到统计学意义。

因此，需要神经氨酸酶抑制剂组合物，当经口服给药用来治疗或预防流感感染时它显示提高的生物利用度和有效性。

发明内容

本发明的特征在于包含至少一种极性药剂和至少一种通透性增强剂的组合物。该组合物能增加可跨过细胞膜诸如Caco-2细胞膜转运的极性药剂量，并且能使该量相对于通透性增强剂不存在时可跨过该细胞膜转运的量增加到至少150%。在本发明的组合物中使用的适合的通透性增强剂可以是脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐、甘油、甘油一辛酸甘油酯、表面活性剂、环糊精类、水杨酸钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸、壳聚糖、壳聚糖衍生物、N-三甲基壳聚糖氯化物、一羧甲基-壳聚糖、棕榈酰肉毒碱氯化物、酰基肉毒碱、乙二醇四乙酸、3-烷基酰胺-2-烷氧丙基-磷酸胆碱衍生物、二甲基棕榈酰-铵基丙磺酸盐、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、粘膜粘附聚合物、磷脂类、胡椒碱、1-甲基哌嗪、α-氨基酸或矿物油。细胞吸收差的任何极性试剂都能用于本发明的组合物中。在一些优选的方面，试剂是神经氨酸酶抑制剂诸如奥司他韦、扎那米韦或帕拉米韦。本发明还提供了组合物的口服剂型，该组合物包含治疗有效量的极性药剂和通透性增强量的通透性增强剂。该口服剂型可进一步包含包绕组合物的肠或pH敏感的包衣或层。在口服剂型中，通透性增强剂可以是甘油、一辛酸甘油酯或二甲基棕榈酰-铵基丙磺酸盐。并且，极性试剂可以是神经氨酸酶抑制剂诸如奥司他韦、扎那米韦或帕拉米韦。通透性增强剂在组合物中存在的浓度可为极性试剂和通透性增强剂结合重量的约5%至约95%。

还作为特征的是治疗或预防流感感染的方法。一般地，该方法包含给需要的受试者包含至少一种神经氨酸酶抑制剂和至少一种通透性增强剂的组合物，包括这种组合物的口服剂型。在该方法使用的组合物中，通透性增强剂可以是甘油、一辛酸甘油酯或二甲基棕榈酰-铵基丙磺酸盐以及其他，神经氨酸酶抑制剂可以是奥司他韦、扎那米韦或帕拉米韦以及其他。

附图说明

图1显示了通透性增强剂对帕拉米韦跨过Caco-2细胞单层转运的作用。Caco-2细胞通透性试验是根据使用具有>200Ωcm²的最小经上皮的电阻(TEER)的单层的标准程序进行的。除了如表明的，每个增强剂在HBSS中以1%终浓度(w/w)存在。显示了每个增强剂引起的转运速度较对照（帕拉米韦单独在HBSS中）的增加倍数。线表示1:1的比率（没有增强）。

图2显示了增加Capmul MCM L8浓度对帕拉米韦跨过Caco-2细胞单层的通透性增强的作用。在约1-2%Capmul MCM L8处增强作用饱和，在更高的浓度处增强作用下降。这里和图1中示出的1%Capmul MCM L8时的最大增强倍数的实验与实验间的变化被认为是归于实验之间的阴性对照（单独的HBSS）的通透性的差别。