[发明专利]光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的代谢物标志物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及新型代谢物标志物及其在研制或制备含有光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的药物方面的用途，所述药物可用于预防或治疗由血栓引起的疾病。本发明还提供了新型代谢物标志物的制备方法。

本专利中请要求中国专利申请(申请号201210395415.4，申请日：2012年10月17日，发明创造名称：维卡格雷的代谢物标志物、其制备方法及用途)的优先权。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)作为不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物。临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。临床研究发现，氯吡格雷口服生物利用度很低，且起效慢，对血小板的抑制有延迟作用的缺点(Cardiovascular Drug Reviews，1993，11，180)，且存在“氯吡格雷抵抗”现象(Circulation，2004，109，166)。

普拉格雷(Prasugrel)是新上市的口服抗血小板药，也是一个不可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，虽然普拉格雷能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血风险(N Engl J Med，2007，357，2001)。普拉格雷的其他不良反应是血小板减少和中性粒细胞减少等。

替卡格雷是第一个上市的口服的可逆型P2Y₁₂受体拮抗剂。与氯吡格雷相比，替卡格雷具有起效快(峰值作用发生在用药后2～4h)、对血小板的抑制作用显著的优点，但替卡格雷与CABG无关的主要出血率高于氯吡格雷组。此外，替卡格雷其他常见不良反应有呼吸困难和缓慢心律失常等。

中国专利申请201010624329.7公开了光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物，其中，代表性化合物维卡格雷(实施例5，化合物1-2)显示了比氯吡格雷更强的抗血小板聚集活性及更高的口服生物利用度。然而，迄今尚未有任何文献报道对上述光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物在体内生成的代谢物进行全面的定性和定量研究。现有文献(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES2013，102，741；JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 2012，55，3342：CN201010624329.7)只是报道了相关的硫内酯代谢物和含游离巯基的活性代谢物，而对于其他代谢物的研究没有任何文献报道。

尽管光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物可以克服氯吡格雷抵抗(JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY2012，55，3342)，然而，如何在保证药物疗效的同时，最大程度地降低该类药物的出血风险仍然是一个尚未解决的关键难题。此外，由于该类药物与氯吡格雷具有不同的代谢途径，因此，光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的代谢物的特性和/或暴露量与氯吡格雷相比可能会有很大的不同，从而给药物的疗效和安全性带来很大的不确定性。

总之，在研制或制备光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物作为新型抗血小板聚集药物方面还有许多尚未解决的关键技术难题。

发明内容

本发明提供了新型光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的代谢物标志物。本发明还提供了光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物的代谢物标志物在制备预防和治疗血栓引起的疾病的药物方面的用途。

在本发明中，所述光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物是如下式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

其中，R为R¹CO、PO(OR²)₂、CH₂OPO(OR²)₂或COOR¹；R¹为1～10个碳的直链或支链烷基、苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基；R²为氢、钠或钾。

在本发明中，优选的式I化合物具有以下结构：

本发明人惊奇地发现，式I所示的化合物在体内暴露量最大的代谢物不同于现有文献(JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES2013，102，741；JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY2012，55，3342；CN201010624329.7)所报道的任何代谢物，其具有如下式II所示的新型结构：