[发明专利]一类含硫醚、N-氰基硫(砜)亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类含硫醚、N-氰基硫或砜亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺，其特征在于具有如式I所示的化学结构通式：

其中，X选自：甲硫基、N-氰基甲基硫亚胺基、N-氰基甲基砜亚氨基；Y选自：氯、溴、氰基；R¹选自：甲基、环丙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基。

2.一类含硫醚、N-氰基硫或砜亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺，其特征在于具有如式IA所示的化学结构通式：

Y选自：氯、溴、氰基；R¹选自：甲基、环丙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基。

3.一类含硫醚、N-氰基硫或砜亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺，其特征在于具有如式IB所示的化学结构通式：

Y选自：氯、溴、氰基；R¹选自：甲基、环丙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基。

4.一类含硫醚、N-氰基硫或砜亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺，其特征在于具有如式IC所示的化学结构通式：

Y选自：氯、溴、氰基；R¹选自：甲基、环丙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基。

5.权利要求1、2、3、4所述的一类含含硫醚、N-氰基硫或砜亚胺结构的取代吡唑甲酰胺类双酰胺I、IA、IB、IC的合成方法，具体合成路线如下：

其中，X选自：甲硫基、N-氰基甲基硫亚胺基、N-氰基甲基砜亚氨基；Y选自：氯、溴、氰基；R¹选自：甲基、环丙基、环己基、5-甲基噻唑-2-基；

具体分为以下步骤：

A.取代苯并噁嗪IV的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入15毫升乙腈、1.0毫摩尔1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸II、5毫摩尔甲基磺酰氯，简写为MsCl、5毫摩尔吡啶，简写为Py，冷却至-5摄氏度，搅拌30分钟后加入1.0毫摩尔取代邻氨基苯甲酸III，缓慢升至室温后搅拌过夜，加入10毫升水，有黄色沉淀IV析出，过滤，所得固体水洗，真空干燥，直接用于下一步反应；所述取代邻氨基苯甲酸III选自3-甲基-5-氯-2-氨基苯甲酸、3-甲基-5-溴-2-氨基苯甲酸、3-甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酸；所述取代苯并噁嗪IV选自2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪、2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-溴-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪、2-(1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-氰基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪；

B.含吡唑环二酰胺类化合物IA的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入1.0毫摩尔取代苯并噁嗪IV、20毫升四氢呋喃，简写为THF、4.0毫摩尔的取代胺，反应条件根据取代胺的性质而定，甲胺、环丙胺、环己胺室温条件下搅拌反应2-4小时左右，5-甲基-2-氨基-噻唑在加热回流条件下反应4小时左右；反应完成后，减压浓缩除去溶剂，所得残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为3∶1，得到黄色或白色固体，即为含吡唑环二酰胺类化合物IA，用所得纯品计算收率，收率75-90％；合成化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；所述含吡唑环二酰胺类化合物IA选自：1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-环己胺基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

C.含吡唑环二酰胺类化合物IB的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入1.0毫摩尔含吡唑环二酰胺类化合物IA、15毫升四氢呋喃，冰水浴降温至0摄氏度；然后分别加入2.0毫摩尔氰胺和1.1毫摩尔醋酸碘苯，此温度下搅拌3小时后室温搅拌过夜，第2天将反应液直接减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得到淡黄色或白色固体，洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇，体积比为20∶1，即为含吡唑环二酰胺类化合物IB，用所得纯品计算收率，收率70-90％；合成化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；所述含吡唑环二酰胺类化合物IB选自：1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

D.含吡唑环二酰胺类化合物IC的制备：

在50毫升圆底烧瓶中加入2.0毫摩尔间氯过氧苯甲酸，简写m-CPBA、10毫升甲醇，冰水浴降温至0摄氏度搅拌10分钟，然后将3.0毫摩尔无水碳酸钾的10毫升水溶液滴入反应体系中，有大量白色固体析出；0摄氏度搅拌20分钟后将1.0毫摩尔含吡唑环二酰胺类化合物IB的10毫升甲醇溶液逐滴加入，滴加完毕后，搅拌2小时，TLC监测反应完成后，减压除去溶剂甲醇，剩余物用60毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得到白色固体，即为含吡唑环二酰胺类化合物，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为1∶1～1∶3之间；得到白色固体IC，用所得纯品计算收率，收率50-80％；合成化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；所述含吡唑环二酰胺类化合物IC选自：1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜硫亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-溴苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-甲氨基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-环丙胺基甲酰基-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-(N-氰基甲基砜亚胺基亚甲基)-N-(6-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-氨基甲酰基)-4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸II按Scheme-2所示的方法合成：

Scheme-2  1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸II的合成路线

E.2，2-二甲基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环V的制备：

在1000毫升圆底烧瓶中，依次加入350毫升丙酮、2.58克对甲苯磺酸，简写成p-TsO小时，搅拌溶解后，滴入37.82毫升1-氯甘油，滴加完毕后室温搅拌反应12小时，加入三乙胺调节pH至中性，然后常压蒸馏除去丙酮，减压蒸馏收集46-48摄氏度/1.7kPa的馏分，得到无色透明液体，所得纯品计算收率，得65.36％；合成2，2-二甲基-4-氯甲基-1，3-二氧环戊烷V的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

F.2，2-二甲基-4-亚甲基-1，3-二氧戊环VI的制备：

在500毫升圆底烧瓶中，依次加入22.35克叔丁醇钾、300毫升无水四氢呋喃，氮气保护下降至0摄氏度，然后滴入20克2，2-二甲基-4-氯甲基-1，3-二氧戊环V，滴加完毕后升温至室温搅拌反应12小时，过滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，除去滤饼，滤液直接用于下一步反应；合成2，2-二甲基-4-亚甲基-1，3-二氧戊环VI的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

G.3-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊基-4-烯基)-2-氧代丙酸乙酯VII的合成

在1000毫升圆底烧瓶中，加入上一步所得滤液，然后加入23.14克吡啶，冰浴条件下降至0摄氏度，然后缓慢滴加36.32克草酰氯单乙酯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应4小时，TLC监测反应完成后，滴入20毫升水，然后用150毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，得到红棕色黏稠液体，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯体积比为10∶1；用所得纯品计算收率，两步总收率85.76％；合成3-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊基-4-烯基)-2-氧代丙酸乙酯VII的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

H.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII的合成

在500毫升圆底烧瓶中，依次加入12.95克3-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊基-4-烯基)-2-氧代丙酸乙酯VII、250毫升乙醇，搅拌溶解后加入8.68克3-氯-2-肼基吡啶，室温搅拌反应6小时，TLC监测反应完成后，向体系中滴加36.5％的浓盐酸，调节pH＝3左右，然后减压除去溶剂乙醇，剩余物加入乙酸乙酯和水，取乙酸乙酯层，水层用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，得到白色固体，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯体积比为2∶1；用所得纯品计算收率，收率57.83％；合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

I.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲磺酸酯亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX的合成

在100毫升圆底烧瓶中，依次加入5.13克1-(3-氯吡啶-2-基)-3-羟甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII、2.76克三乙胺、50毫升无水四氢呋喃，氮气保护下降至0摄氏度，然后缓慢滴加2.50克甲基磺酰氯，简写MsCl，的10毫升四氢呋喃溶液，滴加完毕后冰浴条件下继续搅拌反应2小时，TLC监测反应完成后，滴入20毫升水，然后用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物按照理论产量直接投入下一步反应；合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲磺酸酯亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

J.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯X的合成

在100毫升圆底烧瓶中，将上一步所得的剩余物溶到50毫升乙腈中，冰浴条件下降到0摄氏度，然后在冰浴条件下逐滴滴入相对于1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲磺酸酯亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX理论产量摩尔量1.5当量的20％甲硫醇钠溶液，滴加完毕后升至室温搅拌反应3h；TLC监测反应完成后，减压除去溶剂乙腈，剩余物用乙酸乙酯和水溶解，取乙酸乙酯层，水层用120毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，得到淡黄色黏稠液体，静止后得到淡黄色固体，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯体积比为3∶1；用所得纯品计算收率，两步总收率77.82％；合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯X化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

K.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸II的合成

在100毫升圆底烧瓶中，将3.85克1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯X溶到20毫升甲醇中，然后将0.74克氢氧化钠固体颗粒溶到10毫升甲醇中，在室温条件下，将氢氧化钠的甲醇溶液逐滴滴入到反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应6小时，TLC监测反应完成后，减压除去溶剂甲醇，剩余物用少量水溶解，然后用60毫升乙醚洗涤三次，取水层，用稀盐酸调节pH＝4左右，有固体洗出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品；用所得纯品计算收率，收率89.07％；合成1-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲硫基亚甲基-1H-吡唑-5-甲酸II化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

3-氯-2-肼基吡啶按Scheme-3所示的方法合成：

Scheme-3  3-氯-2-肼基吡啶的合成方法

L.3-氯-2-肼基吡啶的制备：

在500毫升圆底烧瓶中，依次加入50克2，3-二氯吡啶、150毫升乙醇、127克80％的水合肼，加热回流搅拌26小时，TLC监测反应完全后，将反应体系降至室温，过滤，滤饼水洗，干燥得针状白色晶体；用所得纯品计算收率，收率90.13％；合成3-氯-2-肼基吡啶化合物的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；

取代邻氨基苯甲酸III按Scheme-4所示的方法合成：

Scheme-4  取代邻氨基苯甲酸III合成方法

具体操作为：

M.3-甲基-5-氯(溴)-2-氨基苯甲酸的制备：

在100毫升圆底烧瓶中加入20毫摩尔3-甲基-2-氨基苯甲酸、50毫升DMF、30毫摩尔N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺，回流搅拌3小时后，将反应液倒入冰水中，稀盐酸酸化至pH＝6，过滤，所得固体少量乙醇洗，得到灰色固体氯代或溴代邻氨基苯甲酸III，用所得纯品计算收率，收率83％；合成氯代或溴代邻氨基苯甲酸III的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小；Y选自：氯、溴；

N.3-甲基-5-氰基-2-氨基苯甲酸的制备：

在250毫升圆底烧瓶中，依次加入15克3-甲基-5-溴-2-氨基苯甲酸、1.08克碘化钾、8.76克氰化亚铜、100毫升DMF，加热回流搅拌12小时，TLC监测反应完成后，将反应体系倒入500毫升冰水中，加入15毫升乙二胺，搅拌10分钟后过滤，除去滤饼，滤液用稀盐酸酸化至pH＝4左右，有固体析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品；用所得纯品计算收率，收率52.24％；合成3-甲基-5-氰基邻氨基苯甲酸III的量按相应比例扩大或缩小；相应反应容器的容积按比例扩大或缩小。