[发明专利]HIV逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺

权利要求书

1.一种通过连续的一锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物的方法， 

式中Y为氢、单取代或多取代的拉电子或给电子基团；Y位于苯环的邻、间或对位； 

Rf为C₁-C₂₀的全氟烷基； 

R为三（C₁-C₂₀）烷基硅基烷基或叔丁基二苯基硅基、、R⁶取代的C₁-C₂₀烷基、R⁶取代的C₃-C₇环烷基、R⁶取代的C₁-C₂₀的烷氧基、R⁶取代的C₁-C₂₀的硫代烷氧基、R⁶取代的苯基、R⁶取代的苄基、R⁶取代的萘基、R⁶取代的呋喃、R⁶取代的噻吩、R⁶取代的吡咯、R⁶取代的噻唑、R⁶取代的吡唑、R⁶取代的咪唑、R⁶取代的吡啶、R⁶取代的嘧啶、R⁶取代的三氮唑或R⁶取代的四氮唑、R⁶取代的苯并呋喃、R⁶取代的苯并噻吩或R⁶取代的苯并吡咯； 

所述的卤素是F、Cl或Br； 

所述的取代基R⁶指氢、卤素、硝基、羟基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、CN、CF₃、CHF₂、CF₃O、CHF₂O、CH₃SO₂或CH₃CH₂SO₂；取代方式是单取代、二取代或三取代；取代基的位置在芳基的邻位、对位和间位中的任意位置； 

其特征是通过下述步骤（b）、或步骤（a）和（b）二种方法获得： 

（a）.氨基的保护：将式II化合物或其盐酸盐， 

在碱存在下，有机溶剂与水的混合溶剂中，在温度0℃到60℃下，与ClCOOR⁵反应1-72小时，萃取并减压浓缩蒸干可得到式（III）化合物， 

其中，R⁵是含R⁶的C₁-C₂₀的烷基、含R⁶的C₃-C₇的环烷基、含R⁶的苯基或含R⁶的萘基；所述的R⁶的定义如前所述； 

所述有机溶剂与水的反应摩尔比为（20-1）:1； 

所述的碱为无机碱或有机碱；其中无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的醇盐、碱金属的磷酸盐或碱金属的磷酸氢盐；有机碱选自MeN(i-Pr)₂、HNEt₂、N(i-Pr)₃、吡啶、NEt₃、哌啶、EtN(i-Pr)₂或Bu₃N； 

所述的式II化合物或盐酸盐：碱：ClCOOR⁵摩尔比为1：（1-20）：（1-20）； 

（b）.手性的氨基醇配体与端炔和Zn盐或Cu盐及有机碱混合于有机溶剂中，与式III的化合物在0-60℃发生不对称加成，反应1-48小时得不对称加成产物不经分离，直接在反应体系中升高温度，于60℃至回流温度发生环化，反应5-48小时后得到目标化合物： 

所述的端炔为所述的R的定义如前所述； 

步骤a或b中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、Et₂O、二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、CH₂Cl₂、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物； 

所述的式III化合物：手性的氨基醇配体：端炔：Zn盐或Cu盐：有机碱的摩尔比为1：（0.1-3）：（0.1-3）:（0.1-3）:(0.1-4)； 

所述的手性的氨基醇配体具有如下结构式的化合物或其全部对映或非对映异构体： 

其中，R¹，R²是相同或不同的基团；R¹、R²是任何合适的氨基保护基，R⁶取代的C₁-C₂₀烷基、R⁶取代的苄基、三（C₁-C₂₀）烷基硅基、叔丁基二苯基硅基；或者R¹，R²为—(CH₂)_nX(CH₂)_m—，其中X为CH₂、O、S或NH；n，m为1到6的整数；所述R⁶的定义如前所示； 

R³为氢、R⁶取代的C₁-C₂₀烷基、R⁶取代的C₃-C₇环烷基、R⁶取代的C₁-C₂₀烷氧基、R⁶取代的C₁-C₂₀硫代烷氧基、R⁶取代的C₁-C₂₀羧基、R⁶取代的C₁-C₂₀烷氧羰基、R⁶取代的C₁-C₂₀硫代烷氧羰基、R⁶取代的苯基、R⁶取代的苄基、R⁶取代的呋喃、R⁶取代的噻吩、R⁶取代的吡咯、R⁶取代的吡啶、R⁶取代的嘧啶、R⁶取代的噻唑、R⁶取代的吡唑、R⁶取代的咪唑、R⁶取代的三氮唑、R⁶取代的四氮唑、R⁶取代的苯并呋喃、R⁶取代的苯并噻吩、R⁶取代的苯并吡咯或CH₂OR⁴；其中R⁴为氢、R⁶取代的C₁-C₂₀烷基，R⁶取代的C₃-C₇环烷基、三（C₁-C₂₀）烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R⁶取代的苄基、R⁶取代的苯基、R⁶取代的三苯甲基、R⁶取代的萘基、R⁶取代的嘧啶基、R⁶取代的吡啶基或R6取代的噻唑基；所述R⁶的定义如前所示 

Z为氢、单取代或多取代的拉电子或给电子基团，Z位于苯环的邻、间或对位；所述拉电子基团是卤素、OH、NO₂、CN、CF₃、CHF₂、CF₃O、CHF₂O、CH₃SO₂、CH₃CH₂SO₂、PhCH₂OCO、PhCH₂O或AcO；所述给电子基团是C₁-C₃烷氧基、OH、Me₂NCH₂CH₂O、Et₂NCH₂CH₂O、NH₂或C₁-C₄烷基。