[发明专利]HIV逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺

说明书

本发明申请是申请号为201110001621.8、申请日为2011年01月06日、发明名称为“HIV逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺”的分案申请。 

技术领域：

本发明涉及（S）-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1,4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮（依法韦伦Efavirenz，式I）的新的一锅法不对称合成工艺，即端炔对三氟甲基酮的对映选择性加成生成炔丙基叔醇，该加成产物是合成抗HIV逆转录酶抑制剂Efavirenz（DMP266）的关键中间体，其不经分离纯化，采用连续一锅反应的方式在碱促进下通过一步关环得到Efavirenz。本发明还涉及用于该工艺的新的氨基醇配体。 

背景技术：

逆转录作用是逆转录病毒复制所特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是一个临床相关靶点。 

许多化合物在治疗人体免疫缺陷病毒（HIV）中是有效的，该病毒可引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂，例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过针对HIV逆转录酶的抑制剂是已知有效的治疗方法，目前已经发现苯并恶嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶抑制剂。另外，人体免疫缺陷病毒（HIV）易突变，这会导致抗药性，由杜邦 公司研发的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有更高活性的第二代高效的HIV非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs），其中Efavirenz已经被美国FDA批准用于治疗HIV的首选药物。考虑到逆转录酶抑制剂类化合物的重要的医学价值和社会意义，急需开发用于制备Efavirenz的经济而高效的不对称合成工艺。 

Thompson等在四面体杂志（Tetrahedron Letters，1995,36,937-940）上描述了一种不对称合成苯并恶嗪酮的方法，如下式所示，它是通过具有高度对映选择性的乙炔化合物的合成，然后采用缩合剂环化，最终完成苯并恶嗪酮的合成。 

其中不仅要使用有剧毒的光气作为缩合剂，而且在不对称加成的步骤还要使用大量危险地强碱（烷基锂试剂）和昂贵的配体，同时要求的反应条件也很苛刻 （低温且无水无氧），对工业大规模生产极为不利。另外，对甲氧基苄基苯胺原料是通过对甲氧基苄氯与苯胺氮原子进行苄基化得到，由于在脱苄基步骤中使用了硝酸铈铵，因而上述总方法将产生大量含重金属废物的废液。 

欧洲专利582455A1中描述了合成苯并恶嗪酮的三步法： 

这一通用方法是：（1）采用正丁基锂与对氯苯胺的新戊酰胺进行金属取代，继而用酯进行亲核取代形成三氟乙酰基酮；（2）通过对酮进行格利雅加成，合成叔醇；（3）叔醇再与过量的缩合剂反应。该方法不仅要使用有毒的缩合剂，而且接下来需要使用光学活性拆分剂如（-）-樟脑酸来纯化光学异构体，最终还要通过水解樟脑酸来获得光学纯的苯并恶嗪酮，操作比较麻烦。 

Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV感染的苯并恶嗪酮类化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582455A1相应的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗杂质（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1995,39,2602-2605）中讨论了苯并恶嗪酮作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及他的动力学活性，并且还公开了与EP582455A1相应的简化合成苯并恶嗪酮的方法，其中的环化前体叔醇是通过相应的胺与环丙基乙炔基锂试剂加成得到，不仅仍然存在上述的缺陷，而且合成效率仍然非常低。 

美国专利5922864描述了一种通过涉及氯甲酸烷基酯和氯甲酸芳基酯的环化反应以制备苯并恶嗪酮类化合物的方法，其中涉及先对甲氧基苄基保护，再经 不对称加成，之后脱除苄基保护接下来再用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯保护，分离纯化的产物在碱性条件下关环得到苯并恶嗪酮，虽然避免了使用剧毒且不易贮存和操作的光气及光气的类似物，但存在多步上保护去保护和相应的分离纯化工作，操作复杂，增加了工业生产的难度和成本。