[发明专利]双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送

说明书

本申请是申请日为2010年1月22日，申请号为201080005504.2，发明名称为“双氯芬酸、卡马西平和苄达明的透皮递送”的申请的分案申请。

本申请要求2009年1月30日提交的美国临时申请第61/206,399号的权益。

发明领域

本发明通常涉及用于局部施用的呈溶液形式的药物制剂的领域。

发明背景

双氯芬酸由于其众所周知的止痛、抗炎、退热、抗关节炎、消炎和抗风湿性质而是广泛使用的药物。Brogden等人,Diclofenac sodium:a review of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases and pain of various origins（双氯芬酸钠：其在风湿性疾病和不同原因的疼痛中的药理性质和治疗应用的综述）,Drugs20(1):24-48(1980)。它是非甾族抗炎药（“NSAID”）。在化学性质上，双氯芬酸是苯乙酸的衍生物且包含羧酸基团。就这点而论，双氯芬酸是弱酸（具有大约4的pKa值）且是相对亲脂的分子。此小的、亲脂性分子通常可以在所有组织和系统中快速地进入和扩散，例如，它可以分布到血液、肌肉、皮肤、间质组织和滑液中。

双氯芬酸通常是以片剂形式口服。虽然已经尝试制备包括双氯芬酸的药物有效性溶液，但这些尝试并未得到令人满意的药剂，因为双氯芬酸在溶液中的溶解性差。为了改善其溶解性，双氯芬酸以其盐的形式来使用。习惯上使用的双氯芬酸盐是钠、钾或其它碱金属和碱土金属盐，以及有机性质的盐，例如二乙基铵（DEA）、N)-(2-羟乙基)吡咯烷（DHEP）、诸如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的碱性氨基酸、或具有使所得到的盐稍微更溶于水溶液的能力的其它药理学上可接受的有机碱的盐。O’Connor&Corrigan,Comparison of the physicochemical properties of the hydroxyethyl pyrrolidine diethylamine and sodium salt forms of diclofenac（双氯芬酸的羟乙基吡咯烷二乙胺和钠盐形式的物理化学性质的比较）,Int’l.J.Pharma.222:281-293(2001);Chiarini等人,pH-solubility relationship and partition coefficients for some anti-inflammatory arylaliphatic acids（一些抗炎的芳基脂族酸的pH-溶解度关系和分配系数）,Arch.Pharm.(Weinheim)317:268-273(1984);Fini等人,Diclofenac/N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine:a new salt for an old drug（双氯芬酸/N-(2-羟乙基)吡咯烷：老药的新盐）,Drug Exp.Clin.Res.19:81-88(1993)。

这些盐经常溶于DMSO中，DMSO作为医用溶剂的安全性是令人怀疑的。两个另外的问题限制了当前对双氯芬酸钠的液体施用的应用。其中一个问题是盐形式的双氯芬酸的溶解度仍相当低。另外的限制是双氯芬酸盐倾向于容易地从用诸如乙醇和丙二醇的共溶剂制备的溶液中沉淀出来的事实。例如，含10%乙醇的双氯芬酸钠溶液在局部应用中很可能伴随乙醇的蒸发而沉淀在皮肤上。Nishihata等人,Percutaneous absorption of diclofenac in rats and humans:aqueous gel formulation（双氯芬酸在大鼠和人类中的经皮吸收：含水凝胶制剂）,Int.J.Pharm.,46:1-7(1988)。甚至在含水的溶液、凝胶或乳剂中，双氯芬酸钠可以在水蒸发时，特别是如果该药物不溶于制剂的非挥发性组分时沉淀。这可以解释为何当双氯芬酸钠在制剂中的浓度从1%增加至3%时，其渗透作用降低。Fergany A.Mohammed,Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMC Gels in Comparison with Conventional Gel Formulations（NaCMC凝胶的双氯芬酸钠与常规凝胶制剂的局部渗透特性的比较）,Drug Dev.Ind.Pharm.,27(10),1083-1097(2001)。