[发明专利]含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及制备方法和用途

权利要求书

1.一种通式I所示的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，

X为羰基、亚甲基、取代的亚甲基、亚乙基以及取代的亚乙基；

Y为芳香环、取代的芳香环、芳杂环以及取代的芳杂环；

Z为氢、芳香环、取代的芳香环、芳杂环以及取代的芳杂环。

2.一种通式I-1所示的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

式中，Z为氢、芳香环、取代的芳香环、芳杂环以及取代的芳杂环；

ⅰ）化合物II在氯化亚砜作用下生成酰氯中间体，该中间体在碱性条件下与Boc保护的邻苯二胺衍生物反应，得化合物III；其中，碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，反应温度为0-80℃；

ⅱ）在碱作用条件下，化合物III发生水解反应生成羧酸中间体；其中，碱为氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂为乙醇、甲醇或四氢呋喃与水的混合；反应温度为20-80℃；在缩合剂与碱存在的条件下，该中间体与去乙酰秋水仙碱进行反应得到化合物IV；其中，缩合剂为DCC、EDCI、CDI或HATU；碱为三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；反应溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；反应温度为0-50℃；

ⅲ）在酸作用条件下，化合物IV脱除保护基得化合物I-1，其中，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；酸为氯化氢、甲磺酸、苯磺酸或三氟乙酸；反应温度为0-40℃。

3.一种通式I-2所示的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

式中，Z为氢、芳香环、取代的芳香环、芳杂环以及取代的芳杂环；

ⅰ）化合物V在氯化亚砜作用下生成酰氯中间体，该中间体在碱性条件下与Boc保护的邻苯二胺衍生物反应，得化合物VI；其中，碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；反应温度为0-80℃；

ⅱ）在碱和催化剂共同作用下，化合物VI与去乙酰秋水仙碱反应得化合物VII；其中，碱为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钠、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；催化剂为碘化钾或碘化纳；溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；反应温度为20-100℃；

ⅲ）在酸作用条件下，化合物VII脱除保护基得化合物I-2，其中，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；酸为氯化氢、甲磺酸、苯磺酸或三氟乙酸；反应温度为0-40℃。

4.一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

5.一种权利要求1所述的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

6.一种权利要求1所述的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗结肠癌或肺癌的药物中的应用。