[发明专利]含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类作用于微管及组蛋白去乙酰化酶的多靶点抑制剂以及制备这些化合物的方法和用途。更具体地说，涉及具有以下结构的新型秋水仙碱衍生物(I)以及它们的制备方法和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。

背景技术

微管是一种具有极性的细胞骨架，是维持细胞形态的重要因素，也是一类重要的抗肿瘤靶点。秋水仙碱(1)是代表性的作用于微管秋水仙碱结合位点的具有抗肿瘤活性的化合物，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。

联合用药和发展单分子多靶点药物是抗肿瘤药物研究领域的一个方向，通过不同靶点之间的协同作用从而起到增加药效以及降低副作用的效果。前者已在实际临床上有了大量的应用实例，但往往会因为药物的分布、半衰期不同以及给药方式复杂等因素给临床研究带来不便；而后者能在保持协同作用的同时克服上述缺陷，故而成为当今药物化学家研发新型抗肿瘤药物的一条重要分支。由于阻断了肿瘤细胞生存的多条途径，此类小分子药物能够克服传统的药物容易产生耐药性的缺点。例如，第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作用靶点较为单一，主要抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl。病人服用一段时间的伊马替尼后容易产生耐药性。第二代酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼和达沙替尼具有abl和src双重激酶抑制的能力，能够治疗对伊马替尼产生耐药的患者，从而显示出比第一代药物更好的治疗效果。

哺乳动物的蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类含有锌离子的酰胺水解酶，可以分为第一类(HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3和HDAC-8)、第二类(HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7、HDAC-9、HDAC-10)和第四类(HDAC-11)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以抑制白血病和实体肿瘤细胞增殖，并诱导细胞分化。

本发明将HDAC抑制剂和秋水仙碱类化合物进行有机的融合，发展了新型杂化分子，具有双靶点的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是寻找一类新型的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐，这类化合物具备微管及组蛋白去乙酰化酶双重抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种制备所述含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐的方法。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种所述含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。

本发明的再一目的是提供一种所述含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。这类多靶点抗肿瘤药物比原有药物具有更广的抗肿瘤谱，克服某些肿瘤株对这两种药物的耐药性。

本发明是关于含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物，这些化合物是在去甲基秋水仙碱的N端引入组蛋白去乙酰化酶的锌离子螯合片段，并进行合理的连接。它们具有良好的抗肿瘤活性。

本发明所述的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上的盐具体结构如通式(I)所示：

其中，

X为羰基、亚甲基、取代的亚甲基、亚乙基以及取代的亚乙基；优选为亚甲基；

Y为芳香环，取代的芳香环，芳杂环以及取代的芳杂环；优选为苯环；

Z为氢、芳香环，取代的芳香环，芳杂环以及取代的芳杂环；优选为氢。

本发明提供了一种所述的含有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的秋水仙碱衍生物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

i)化合物II在氯化亚砜作用下生成酰氯中间体，该中间体在碱性条件下与Boc保护的邻苯二胺衍生物反应，得化合物III；碱为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等，优选为三乙胺；反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷；反应温度为0-80℃，优选为20-30℃；