[发明专利]2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物，具有如下通式I所示的结构：

其中，

R₁为：氰基或甲基；

R₂为：硝基，氨基或乙酰氨基；

Ar为苯基，4-吡啶基，4-硝基苯基，4-氨基磺酰基苯基，4-甲磺酰基苯基，4-氨酰基苯基，4-乙酰基苯基，4-羟甲基苯基，4-羧基苯基或4-甲氧羰基苯基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于为下列化合物之一：

3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：当R₂为硝基或氨基时，化合物的合成路线如下：

试剂和条件：（ⅰ）N-Boc哌啶胺，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺；（ⅱ）取代苯酚，碳酸钾，四丁基溴化铵，碘化钾，N,N-二甲基甲酰胺；（ⅲ）三氟乙酸，二氯甲烷；（ⅳ）碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；（ⅴ）钯炭，氢气，四氢呋喃，乙醇；（ⅵ）浓盐酸，二氯甲烷；

其中，R₁、Ar同结构通式Ⅰ所述。

4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：当R₂为乙酰氨基时，化合物的合成路线如下：

试剂和条件：（ⅰ）钯炭，氢气，四氢呋喃，乙醇；（ⅱ）乙酰氯，三乙胺，二氯甲烷；（ⅲ）三氟乙酸，二氯甲烷；（ⅳ）碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；

其中，R₁、Ar同结构通式Ⅰ所述。

5.如权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于：当R₂为硝基时，制备步骤如下：

（1）将4-氯-2-氟-1-硝基苯（1），N-Boc哌啶胺，碳酸钠溶于N,N-二甲基甲酰胺，80℃下搅拌反应1小时；减压下蒸除N,N-二甲基甲酰胺，所得固体溶于二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干法上样柱分离纯化得到黄色固体，叔丁基4-（5-氯-2-硝基苯胺基）哌啶-1-羧酸酯（2）；

（2）将叔丁基4-（5-氯-2-硝基苯胺基）哌啶-1-羧酸酯(2)，4-氰基-3,5-二甲基苯酚，碳酸钾，四丁基溴化铵，碘化钾溶于N,N-二甲基甲酰胺，加热至120-130℃反应12小时；减压下蒸除N,N-二甲基甲酰胺，将残留物溶于二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干法上样柱分离纯化得到黄色固体，叔丁基4-(5-(4-氰基-2,6-二甲基苯酚)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3a)；

（3）将叔丁基4-（5-氯-2-硝基苯胺基）哌啶-1-羧酸酯(2)，2,4,6-三甲基苯酚，碳酸钾，四丁基溴化铵和碘化钾溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加热至120-130℃搅拌反应6h；将反应物倾入水中，水溶液用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干法上样柱分离纯化得黄色固体，叔丁基4-(5-(2,4,6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3b)；

（4）15℃的水浴条件下，向叔丁基4-(5-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3a)或叔丁基4-(5-(2,4,6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-羧酸酯(3b)的二氯甲烷溶液中逐滴滴加三氟乙酸；反应物在冰浴条件下继续反应；向反应物中逐滴滴加饱和碳酸钠溶液；过滤，所得沉淀物于真空干燥器中干燥得N-(5-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4a)或N-(5-(2,4,6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4b)，直接用于下一步反应；

（5）将N-(5-(4-氰基-2,6-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4a)或N-(5-(2,4,6-三甲基苯氧基)-2-硝基苯基)哌啶-4-胺(4b)，取代芳甲基卤化物以及碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺在室温条件下反应；将反应物倾入过量的水中，硅藻土过滤；将滤饼重新溶于二氯甲烷，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化得到2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)硝基苯衍生物；

所述的取代芳甲基卤化物选自：4-硝基卞溴，4-氯甲基吡啶盐酸盐，4-乙酰基卞溴，4-羟甲基卞氯，4-羧基卞氯，4-甲磺酰基卞溴，4-氨甲酰基卞氯，4-氨基磺酰基卞溴，4-甲氧羰基卞氯，卞氯。