[发明专利]2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用，属于有机合成与医药应用技术领域。

背景技术

艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的世界十大致命性疾病之一，严重威胁人类生命健康。在过去的二十年里，尽管HIV感染数目仍在急剧增加，但是随着高效抗逆转录治疗（HAART）在临床上的普及，因HIV感染引起的死亡率已有效降低。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）因其高效、低毒等特点，成为HAART疗法中必不可少的一部分。然而，由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，随着NNRTIs在临床上的普遍应用，近年来，耐药突变株开始蔓延，使该类药物迅速丧失其临床效价。因此，研发高效、抗耐药的新型NNRTIs成为该领域的当务之急。

通过研究，发现二芳基嘧啶类（DAPY）不仅对野生株表现出极好的活性，对一系列突变株的抑制活性也非常显著。其中依曲伟林（TMC125）和利匹韦林（TMC278）已成功通过FDA批准上市，达匹韦林（TMC120）作为阴道HIV抑制剂正处于临床研究中。然而，大多数DAPY类化合物由于水溶性问题，口服生物利用度低，因此，以DAPYs为结构骨架，进行进一步的研究，以改善其生物利用度，扩大其抗菌谱非常必要。

对DAPY类NNRTIs的研究中，通过与二苯酮类NNRTIs的分子杂交，发现了哌啶连接的氨基嘧啶类衍生物以及哌啶连接的三嗪类衍生物，对野生株和几种常见突变株都表现出纳摩尔水平的活性并且改善了先导化合物DAPY水溶性低的缺陷，具有进一步研究的价值。（参考文献：①D.J.Kertesz,C.Brotherton-Pleiss,M.Yang,Z.Wang,X.Lin,Z.Qiu,D.R.Hirschfeld,S.Gleason,T.Mirzadegan,P.W.Dunten,S.F.Harris,A.G.J.Q.Hang,G.M.Heilek,K.Klumpp,Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-1reverse transcriptase inhibitors.N-Benzyl derivatives with broad potency against resistant mutant viruses,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(2010)4215–4218.②X.Chen,P.Zhan,X.Liu,Z.Cheng,C.Meng,S.Shao,C.Pannecouque,E.De Clercq,X.Liu,Design,synthesis,anti-HIV evaluation and molecular modeling of piperidine-linked amino-triazine derivatives as potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,Bioorganic&medicinal chemistry,20(2012)3856–3864.）。通过对DAPY类药物运用生物电子等排体原理进行改造，发现了二芳基苯胺类衍生物，对野生株和常见突变株保持了很好的HIV抑制活性，该结构骨架具有较大开发价值。（参考文献：B.Qin,X.Jiang,H.Lu,X.Tian,F.Barbault,L.Huang,K.Qian,C.-H.Chen,R.Huang,S.Jiang,K.-H.Lee,L.Xie,Diarylaniline Derivatives as a Distinct Class of HIV-1Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,J.Med.Chem.,53(2010)4906–4916.）

因此，以上述哌啶连接的杂环类衍生物和二芳基苯胺类衍生物为先导，利用其构效关系的有效信息，运用骨架跃迁原理进行组合同时进行广泛的结构修饰，对发现广谱、高效、生物利用度高且具有自主知识产权的新型NNRTIs具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的活性筛选结果及其用途。

本发明的技术方案如下：

一、2-(N-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物