[发明专利]一种达托霉素无菌粉末及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种达托霉素无菌粉末及其制备方法。

背景技术

达托霉素（Daptomycin）由礼来（Lilly）公司最初研究，Cubist制药公司开发的环脂肽类抗生素，2003年底，美国FDA经过快速审批程序批准注射用达托霉素上市，商品名CUBICIN（克必信），用于治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。达托霉素作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成；另外，它还能破坏细菌细胞膜，使其内容物外泄而杀死细菌，因此细菌对达托霉素较少产生耐药性。

中国发明专利申请公开说明书CN1616083A公开了一种注射用达托霉素冻干剂及其制备方法。该技术方案中将达托霉素加入一定量的氢氧化钠、pH调节剂，用注射用水配成一定浓度的溶液后灌装于管制抗生素西林瓶内进行冷冻干燥30-60小时制得成品。该专利申请与进口处方相同，工艺也基本一致，但存在一些劣势。首先，达托霉素在水中微溶，且不稳定，容易降解，而在冻干粉针生产过程中，药物需要先溶解于注射用水中配成一定浓度的溶液，在此过程中，药物降解较快，有关物质增大，给用药带来一定的安全风险。其次，冻干过程需要30-60小时，加上之前的配药等过程，耗时较长，冻干机耗能大，药品成本上升，增加了患者的经济负担，不利于工业化技术的推广。

鉴于冻干粉针的种种不足，技术人员往往选择采用无菌分装技术将达托霉素制备成无菌粉末，但是在无菌分装过程中，存在达托霉素极易吸潮，吸潮后粘度变大，流动性变差，直接影响药物的分装均匀性，致使可分装率降低，为此现有技术中并未见托霉素无菌粉末的相关报道。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，发明人提供了一种稳定的达托霉素无菌粉末及利于工业化生产的达托霉素无菌粉末制备方法。

本发明目的之一公开一种达托霉素无菌粉末的处方。

所述达托霉素无菌粉末，由如下重量份的组分组成：

达托霉素  100-500mg

pH调节剂  10-50mg

上述达托霉素原料粒径为50-150μm。

本发明对所述达托霉素原料粒径进行了优选，优选的是，上述达托霉素原料粒径为70-100μm。

pH调节剂的用途在于复溶时调节药液pH值，促进活性成分达托霉素的快速溶解，并保证其在使用期间的稳定性。所以，本发明对所述pH调节剂进行了优选，优选的是，上述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠中的一种。本发明对所述pH调节剂的用量也进行了优选，优选的是，上述pH调节剂的用量为25-40mg。

本发明第二个目的在于公开一种达托霉素无菌粉末的制备方法。

1）洗瓶：西林瓶经理瓶后，进入洗瓶传送带，注入纯水、毛刷内外刷洗，经注射用水内外喷淋，无菌空气吹尽残水，进入隧道烘箱灭菌；空气压力0.15Mpa，纯水、注射用水压力0.2Mpa；纯水用0.45um过滤器过滤，注射用水用0.22um过滤器过滤；

2）瓶灭菌：依次将电热自控仪表，风机开关打开，待温度上升至：预热段T1：250—300℃灭菌段T2：300—320℃；保温段T3：320—350℃冷却段T4：250—120℃；出口温度T5：40℃以下；即可入瓶：入瓶过程保持上述温度；烘箱出瓶口局部100级；

3）胶塞洗涤灭菌：胶塞倒入洗涤罐，在压缩空气搅拌下纯水漂洗30分钟，注射用水漂洗15分钟。捞出盛于不锈钢盘进烘箱干燥灭菌；干燥温度121℃、干燥时间0.5小时；灭菌温度121℃、灭菌时间20分钟；纯水、注射用水分别经0.45um、0.22um过滤器过滤；

4）混和：在无菌配料间里，将处方量的达托霉素和pH调节剂过80～100目筛，均匀混合；

5）分装：空瓶、胶塞经澄明度检查合格后，开始分装；要求分装空气压力0.05Mpa以上，真空度600mmHg柱，在相对湿度为15%-40%条件下填充于西林瓶中，充入氮气；分装好的药支经装量、胶塞扣合的半成品；

6）压盖：半成品进行轧盖、灯检，剔除废品后，包装、贴签即可。

为了保证药物及辅料的填充效果均一，发明人优化了制备过程中环境湿度及达托霉素原料粒径的控制。另外，发明人利用环境湿度的控制解决了制备过程中达托霉素原料及pH调节剂吸潮性，从而保证了最终产品的水分限度合格及稳定性。