[发明专利]一种甲磺酸伊马替尼α晶型的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼α晶型的生产方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。

中文通用名：甲磺酸伊马替尼

英文通用名：Imatinib Mesylate

化学结构式：

作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。

甲磺酸伊马替尼化合物最早由希巴-盖吉股份公司（诺华公司）公开，中国专利号为CN93103566.X。诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态（CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6、CN201010586080.5），并且阐述了其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。

随后，NATCO PHARMA LTD先后公开了α2型晶形及I和II型晶型（US2008255138、WO2006054314）；HETERO DRUGS LTD公开了H1型晶型（US2005234069）；南京卡文迪许生物工程技术有限公司、严荣申请甲磺酸伊马替尼多晶型物I和II（CN201110032923.1、CN201110141335.1）；江苏豪森药业股份有限公司、江苏豪森医药研究院有限公司公开了晶型A（CN201010176726.2）；多晶型物N、多晶型物Y、多晶型物Z分别由WO2011108953、WO2011100282、WO2011100282公开。

甲磺酸伊马替尼的制备方法有：(1)专利WO99/03854中的方法为：将伊马替尼碱悬浮于乙醇中，然后滴入甲磺酸的乙醇溶液，加热回流反应后将溶剂蒸净，残留物中再加入大量的乙醇和少量的水升温溶解后降温结晶；(2)专利WO2006/024863的方法为：将伊马替尼碱悬浮于异丙醇中，然后滴入甲磺酸的异丙醇溶液，升温回流后降温析晶；(3)专利WO2006/0223816的方法为：将伊马替尼碱悬浮于不对称的酮(如甲基乙基酮、甲基异丙基酮等)中，加热溶解后，开始滴加甲磺酸的不对称酮的溶液，滴加过程中在析出固体前加入适量α型产品的晶种，继续滴加完毕并反应完成后降温析晶，或者将以上的操作顺序进行前后的变动。由于方法(1)制备的α型甲磺酸伊马替尼熔点偏低，而方法(2)制备的α型甲磺酸伊马替尼中也存在少量的β型产品，虽然方法(3)对以上情况有所改善，但制备过程中使用的各种酮的价格较高，导致生产过程中成本较高。中国发明专利申请CN102190649A公开了一种制备α甲磺酸伊马替尼的方法，该技术方案中它首先将伊马替尼碱悬浮于水和有机溶剂中，将甲磺酸溶于有机溶剂后滴入到反应料液中；加入α型甲磺酸伊马替尼晶种，经析晶、过滤、干燥，得到产品。然而本发明所述技术方案存在晶种易被溶解且放大后不易于操作的问题。

根据文献及专利报道，合成α型甲磺酸伊马替尼的方法主要有两种：第一种是将伊马替尼碱与甲磺酸反应，第二种是从甲磺酸伊马替尼其他晶型转成α晶型。第一种方法一般都是将伊马替尼碱加甲磺酸，溶解在溶剂中，浓缩后再加入转晶的溶剂进行转晶。采用的体系主要有：无水甲醇-异丙醇（甲磺酸伊马替尼的合成）、无水乙醇-异丙醇（酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼合成新工艺的研究）。在以上的两种体系中，浓缩后得到的是无定形甲磺酸伊马替尼，经过转晶，得到的通常是混晶或是β晶型。而且，生产中所需的设备较多，步骤较多。第二种方法中采用的体系主要有：无水乙醇（甲磺酸伊马替尼合成新工艺）、无水乙醇-异丙醇（酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼合成新工艺的研究）、无水乙醇-乙酸乙酯（US7732601）、异丙醇（US20070265288）、正丁醇（US20070265288）以及甲醇-水（WO2006048890A），在这些体系中，均需要加热或回流数小时，或者浓缩，所需要的设备相对复杂，消耗的时间也多。以上公开的两种结晶方法都是将伊马替尼碱悬浮在有机溶剂中与甲磺酸成盐直接获得的结晶形式；或是将甲磺酸伊马替尼悬浮在溶剂中于一定温度下加入或不加入晶种获得。