[发明专利]作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并氮杂卓酮类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的苯并氮杂卓酮类糖原磷酸化酶抑制剂。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的合成方法以及含有它们的药物组合。 

背景技术

糖原代谢是糖代谢的一个重要组成部分，尤其是在某些疾病状态下，糖原代谢异常成为重要的病理因素。研究表明，胰岛素对肝脏糖原代谢的调控是其维持周身血糖平衡的关键机制之一，心肌缺血损伤与心脏糖原代谢异常有明确的相关性，脑糖原代谢异常与脑缺血损伤也存在着一定的关联(中国药科大学学报，2006，37，1)。 

目前，一些糖原代谢的信号转导分子和受体蛋白已成为治疗2型糖尿病、缺血性心血管疾病、肿瘤和银屑病等的潜在药物靶点，如：糖原合成酶激酶-3、糖原磷酸化酶、蛋白激酶B和胰高血糖素受体等(Med.Res.Rev.，2002，22，373；Curr.Protein.Pep.Sci.，2002，3，561；Cancer Res.，2006，66，5130；Expert Opinion Therap.Pat.，1999，9，701)。 

其中，糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase，GP)是糖原代谢的一个关键酶。该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶催化下转变为葡萄糖-6-磷酸，后者或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，为机体组织提供葡萄糖，或是直接进入无氧代谢和有氧代谢途径以参与能量供应。由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原过度降解相关的疾病，如糖尿病、缺血性心肌损伤和肿瘤等(Curr.Protein.Pept.Sci.，2002，3，561；Am.J. Physiol.Heart.Girc.Physiol.，2004，286，H1177)。 

此外，高血压及其相关的病理改变例如动脉粥样硬化、高脂血症以及高胆固醇血症等都与升高的胰岛素水平有关。抑制糖原磷酸化酶可有效降低胰岛素水平，因此可用于治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化及心肌缺血等疾病。 

近年来，研发新型糖原磷酸化酶抑制剂这一领域已受到广泛关注。例如，美国专利申请No.6,297,269和欧洲专利申请No.EP0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美国专利申请No.6,107,329记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，欧洲专利申请No.WO2006059163记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺衍生物。 

发明内容

本发明首次公开了式(I)所示的具有药用价值的苯并氮杂卓酮化合物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途。 尤其是式(I)所示的化合物是新型糖原磷酸化酶抑制剂，因此可以用于治疗与糖原代谢异常相关的疾病，这些疾病包括：糖尿病(特别是2型糖尿病)及其并发症、缺血性心脑血管疾病(特别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖、禁食高血糖症和肿瘤。此外，本发明还提供一种含有式(I)所示化合物的药物制剂。 

本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯： 

其中： 

X₁、X₂、X₃和X₄全为C或者X₁、X₂、X₃和X₄之一为N而其他的必须为C； 

R₁和R₁’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基； 

R₂和R₂’各自独立为H、卤素、羟基、氰基、C_0-4烷基、C_1-4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；