[发明专利]一种ATP酶抑制剂化合物的制备方法

权利要求书

1.一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，以5-乙基-2-呋喃甲醛，2-[(叔丁基二甲基)硅氧基）]-5-甲基-苯乙酮，氰基乙酸甲酯，醋酸铵为原料，经过4步反应合成了2-(4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基))吡啶基-4-甲基苯酚，包括以下步骤：

1）原料2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮的合成

常温下，在DMF（N,N-二甲基甲酰胺）中使用TBSCl（叔丁基二甲基氯硅烷）对2-羟基-5-甲基-苯乙酮进行硅基保护得到2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮；

2）步骤1）得到的2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛，氰基乙酸甲酯和醋酸铵在甲苯中进行一个多组分的反应，得到一个多取代的2-吡啶酮；

3）在冰浴下，在二氯甲烷中使用三氟甲基磺酸酐将步骤2）得到的多取代的2-吡啶酮转化为三氟甲基磺酸酯化合物；

4）常温下，在DMF中使用2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的伯胺取代步骤3）的产物三氟甲磺酰氧基，引入哌啶；

5）在HBr溶液中回流，脱掉步骤4）的产物的氰基和TBS保护，得到目标产物。

2.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤1）2-[(叔丁基-二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮的合成中，2-羟基-5-甲基-苯乙酮，TBSCl和咪唑的摩尔比为1：1.2：2；反应温度为室温，反应时间为5-6 h。

3.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤2）中2-[(叔丁基二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛，氰基乙酸甲酯和醋酸铵的摩尔比为1：1.2：1.2：4；反应温度为110度（在甲苯中回流），反应时间为3 h。

4.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤3）中多取代的2-吡啶酮和三氟甲基磺酸酐的摩尔比为1：1.2；反应温度为0度，反应时间为1 h。

5.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤4）中三氟甲基磺酸酯化合物和2,2,6,6-四甲基-4-哌啶胺的摩尔比为1：1.2；反应温度为室温，反应时间为2 h。

6.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤5）中在48%的HBr溶液中回流20 h；后处理时，体系的pH值要调节到5-6。

7.如权利1要求所述的一种ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法，其特征是，步骤1）中2-羟基-5-甲基-苯乙酮的摩尔量可以从56.7到567 mmol；步骤2）中2-[(叔丁基二甲基)硅氧基]-5-甲基-苯乙酮和5-乙基-2-呋喃甲醛的摩尔量可以从60到600 mmol；步骤3）中多取代的2-吡啶酮的摩尔量可以从20到200 mmol；步骤4）中三氟甲基磺酸酯化合物的不摩尔量可以从15到150 mmol；步骤5）中原料的摩尔量可以从10到100 mmol。