[发明专利]一种ATP酶抑制剂化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域涉及一种新型RecA ATP酶抑制剂化合物2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法。 

背景技术

2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚是一种RecA ATP酶抑制剂，具有抗菌活性（Current Chemical Genomics, 2010, 4, 34-42）。2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的CAS号503105-88-2，结构式为： 

多取代的吡啶类化合物由于具有良好的生物活性，而被广泛关注。数百篇文献和专利对这类分子的合成进行了报道。但只有少数文献，Pakistan Journal of Scientific and Industrial Research, 1977, 20(3), 139-49，Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 336(2), 2003, 104-110，Journal of Chemical Research, 2010, 34(8), 470-474和世界专利WO 2010007756对同时和2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚具有相似的2,4,6-三取代吡啶化合物进行了报道，其中，以世界专利WO 2010007756的报道最为全面。

然而在所有的报道中，都没有对2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成方法进行详细描述。 

发明内容

本发明的提供了一种新型ATP酶抑制剂2-[4-(5-乙基呋喃)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-氨基)]吡啶基-4-甲基苯酚的合成路线（如下所示）。 

     

具体步骤为：

第一步：化合物Ⅱ的合成

将2-羟基-5-甲基-苯乙酮（15 g, 56.7~567 mmol）溶于DMF（N,N-二甲基甲酰胺，30~300 mL）中，加入咪唑（7.73~77.3 g，113.4~1134 mmol, 2.0 eq）。室温下，缓慢滴加TBSCl（叔丁基二甲基氯硅烷，10.3~103 g, 68.0~680 mmol, 1.2 eq溶于10~100 mL二氯甲烷中）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续室温反应5-6 h。反应完毕，倒入水（150~1500 mL）中，二氯甲烷萃取（2×50~2×500 mL），合并有机相，饱和NaHCO₃溶液（50~500 mL）洗涤，饱和食盐水（50~500 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到化合物Ⅱ，收率85~90%。

第二步：化合物Ⅳ的合成 

向反应瓶中依次加入化合物Ⅱ（15.9~159 g, 60~600 mmol），化合物Ⅰ（8.94~89.4 g, 72~720 mmol, 1.2 eq），化合物Ⅲ（7.14~71.4 g, 72~720 mmol, 1.2 eq）和醋酸铵（18.5~185 g, 240~2400 mmol, 4.0 eq），加入甲苯（100~1000 mL）为溶剂，升温至回流，反应3 h，降温析出固体，得到化合物Ⅳ，收率为70~80%。

第三步：化合物Ⅴ的合成 

 反应瓶中加入化合物Ⅳ（8.69~86.9 g，20~200 mmol），加入二氯甲烷溶解，冰水浴降温，缓慢滴加三氟甲基磺酸酐（6.77~67.7 g, 24~240 mmol, 1.2eq），反应1 h完毕，用饱和NaHCO₃溶液（30~300 mL）洗涤，饱和食盐水（30~300 mL）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，浓缩后得到化合物Ⅱ，收率76~85%。

第四步：化合物Ⅵ的合成