[发明专利]无溶剂固相催化合成羟基膦酸酯方法

说明书

技术领域  

    本发明涉及合成羟基膦酸酯方法，尤其涉及一种无溶剂固相催化合成羟基膦

酸酯方法，属有机化学领域。

背景技术   

羟基膦酸酯类化合物具有重要的生物活性，广泛应用于酶抑制剂，抗病毒，抗寄生虫，抗艾滋病等药物中，羟基膦酸酯类化合物也是合成羟基膦酸酯类衍生物的重要原料。传统的合成季碳羟基膦酸酯类化合物的方法是，用多种碱催化下得到。然而，强碱使对碱敏感的酮不易得到目标化合物，并且产物容易重排而生成副产物。近来有人用三乙胺、钛酸四异丙酯、磷酸氢钾、金属的氨基络合物、2，6-吡啶二甲酸作为催化剂。也有人用有机金属试剂与酰基膦酸酯合成。但反应条件苛刻，催化剂毒性大或制备过程、操作过程复杂。

综合各种文献和相关专利，羟基膦酸酯的合成还存在产量小，普遍存在如下不足：强碱催化剂使羟基膦酸酯重排成磷酸酯，催化剂毒性大、易潮解、合成困难，合成过程需要大量溶剂、产生废水多，反应放大困难。为此，需对其合成工艺进行改进，探讨在无溶剂条件下反应，固相催化剂催化，不仅不产生大量废水，催化剂和溶剂可以回收再使用，催化剂稳定而且价廉易得，没见相关报道。

发明内容

为减少废水的产生，降低副反应发生，提高产物产率，本发明提供一种在常温条件下，制备羟基膦酸酯的方法，满足工业化生产需求。

为实现本发明目的，本发明采用无溶剂固相催化合成羟基膦酸酯，主要包括下述步骤：

1、将酮、醛化合物或其衍生物，亚磷酸酯和固体催化剂加入反应釜中，搅拌，加热至含羰基的化合物熔化，反应，反应结束后，冷却至室温，加入溶剂，过滤，将滤液浓缩，回收溶剂，经重结晶，得到羟基膦酸酯。

2、洗涤滤饼，将滤饼烘干，继续用做催化剂。

所述的亚磷酸酯为亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二丙酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二异丁酯或5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧等。

所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。

所述的固体催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钾、无水碳酸氢钠、无水醋酸钾、无水醋酸钠等。

催化剂用量为亚磷酸酯物质的量=0.01~100。

优选反应时间为0.1~48小时；反应温度为10~100℃。

所述的羟基膦酸酯有如下结构：

其中R1为氢、C1-5烷基、苯基； R2为氢、C1-5烷基、苯基；R1和R2组成3-5元杂环或其衍生物；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；

优选如下化合物的合成：R1为氢、C1-5烷基； R2为氢、C1-5烷基；R1和R2组成3-5元含氧、氮或硫杂环或其衍生物；R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。

本发明利用固相催化合成羟基膦酸酯，为无溶剂反应，产率高，达92 %以上 。从根本上避免了合成羟基膦酸酯过程中废水的产生，简化合成过程，降低成本，利于工业化生产应用。

本发明生产的羟基膦酸酯可用于抗病毒，抗寄生虫，抗艾滋病等药物中，也可用做合成其它化合物的中间体等。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明： 

实施例1

在100mL三颈瓶中，加入糠醛（0.96g，10mmoL）， 亚磷酸二甲酯（1.2g，11mmoL）和碳酸钾（1.38g，10mmoL），搅拌，加热至30℃使糠醛熔化，反应大约60分钟，反应物全部固化。然后加入乙酸乙酯40mL，搅拌20分钟，使产物溶解，过滤。将滤液浓缩，重结晶得到产品（1.94 g），产率94%。回收溶剂。将虑饼烘干备用。¹HNMR (CDCl₃, TMS, 400Hz) δ 3.74–3.85 (m, 6H, 2×(O–CH₃)), 6.38 (d, 1H, J = 13.6Hz), 6.42–6.76(m, 3H, C₄H₃O–); HRMS Calcd. for C₇H₁₁O₅P: 206.0344, found: 207.1061。

实施例2