[发明专利]一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，具体而言，涉及一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法。

背景技术

青霉素亚砜是生产β-内酰胺类抗生素关键母核7-ADCA的中间体，而7-ADCA可用来生产头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯等β-内酰胺类抗生素，这些抗生素因其确切的临床疗效，仍然占有稳定的市场份额。

目前，青霉素亚砜的商业化生产是以青霉素工业盐，即青霉素G钾的结晶体作为起始原料来制备的。具体是将青霉素工业盐配制成水溶液，经过氧乙酸氧化，然后在酸性条件下结晶得到青霉素亚砜。其反应方程式如下：

青霉素亚砜再经过脱水、酯化、扩环、酶裂解等步骤得到7-ADCA。

目前，青霉素工业盐的生产工艺采用的是溶媒结晶法，基本步骤是用醋酸丁酯萃取发酵液得到丁酯相，然后用碱溶液反萃丁酯相得到水相，水相脱色后加入丁醇共沸带水析出青霉素工业盐，然后再离心、洗涤、干燥。

现有的工艺情况下，青霉素工业盐在提取结晶过程的收率在90-92%，青霉素工业盐到青霉素亚砜的收率为88-90%，那么现工艺从青霉素发酵提取液到制备成青霉素亚砜，收率为79.2-82.8%。

由于现有青霉素亚砜生产工艺均需要以青霉素工业盐结晶体作为起始原料，因此其不仅增加了生产步骤，降低了终产品的收率，而且增加了溶媒的使用和回收，不利于节能减排和降低成本。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的青霉素亚砜制备方法。该方法中，青霉素工业盐不经过结晶直接制备青霉素亚砜，从而减少了青霉素结晶、干燥等生产步骤，减少了溶媒的使用和回收，实现了节能减排、提高产品收率、降低生产成本等目的。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下技术方案：

一种头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，包括以下步骤：

a.在0-20℃下，在青霉素发酵提取液中加入盐溶液，控制pH=6.0-8.0，优选控制pH=6.5-7.5，萃取，分离得水相；

b.将水相脱色、减压浓缩，再通过氧化铝柱吸附处理，得到青霉素工业盐溶液；

c.在0-15℃下，将青霉素工业盐溶液经过氧乙酸氧化，然后用稀酸调节pH=0.9-1.2结晶，过滤洗涤得到青霉素亚砜。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤a中的萃取温度为5-10℃。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤a中所述的青霉素发酵提取液为青霉素发酵液的醋酸丁酯提取液。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤a中所述的盐溶液为碳酸盐或者硫酸盐的水溶液。

进一步优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤a中所述的盐溶液为碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、硫酸铵、硫酸钠或者硫酸钾的水溶液；再进一步优选所述的盐溶液为碳酸钠、碳酸钾的水溶液。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤a所得水相中青霉素盐的浓度控制在150-300mg/ml。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤b中减压浓缩的真空度不低于-0.09Mpa。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤b中氧化铝柱使用的填料为中性或者碱性氧化铝颗粒，粒度为100-160目，柱子内径和长度比为1:10-20。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤c中的氧化反应温度为0-5℃。

优选地，如上所述的头孢类中间体青霉素亚砜的制备方法，其中步骤c中所用稀酸为硫酸、盐酸或者冰醋酸。

与现有技术相比，本发明涉及的青霉素亚砜制备工艺具有如下优点和显著进步：青霉素工业盐不用结晶出来直接往下制备青霉素亚砜，减少了青霉素工业盐的过程损失，使得青霉素亚砜的生产收率提高了5-8%；同时整个流程不再使用大量丁醇进行溶媒结晶，也不用考虑丁醇的回收，减少了青霉素工业盐的干燥步骤，实现了节能减排的目的。由此可见，本发明简化了生产步骤，提高了生产收率，降低了能耗，减少了排放，具有明显的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明制备工艺。本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除另有说明外，本发明涉及的百分比均为质量百分比。