[发明专利]一种β-胸苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体领域，涉及一种β-胸苷的工业合成方法。

背景技术

β-胸苷（β-Thymidine），又称脱氧胸苷（Deoxythymidine），是合成抗爱滋病药（AIDS）齐多夫定（Zidovudine）和司它夫定（Stavudine）的主要原料，无天然产物存在，其结构如下式所示：

目前人工制取的主要方法有化学合成法、DNA酶解法、发酵法和酶法4种。文献报道的合成方法主要有以下几种：

第一种方法是：公开号为CN1216766A的专利文献公开了一种适于工业化制备单一β-胸苷的方法，此方法包括:（1）由经保护的胸腺嘧啶或不经保护的胸腺嘧啶（II）和α，β-四乙酰-D-核糖（III）经缩合反应制备5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖尿苷（IV）。（2）由化合物（IV）经皂化脱乙酰基制备5-甲基-β-尿苷（V）。（3）由化合物（V）经酰化-卤代反应制备2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷（VI）。（4）由化合物（VI）经催化氢化脱卤反应制备2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-丙酰基-β-D-核糖尿苷（VII）。（5）最后由化合物（VII）经皂化反应制备β-胸苷（I），反应过程如下式所示：

上述方法由于比较早的引入了价格昂贵的保护（或未保护）的胸腺嘧啶，且缩合反应催化剂采用昂贵不易回收的路易斯酸，导致生产成本比较高。

第二种方法是：公开号为CN1539845A的专利文献公开了一种β-胸苷的生产方法，包括：由2-脱氧-N-苯基戊糖胺为起始原料与苯甲醛反应制得2-脱氧-D-核糖，由2-脱氧-D-核糖与氯化氢甲醇溶液反应得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；后者与对氯苯甲酰氯反应生成1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；接着与醋酸、氯化氢反应得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖；再接着与2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶反应生成β-3，5双(-O-双对氯苯甲酰)胸苷；后者再与甲醇钠或氢氧化钠反应制得β-胸苷，反应过程如下式所示：

该方法比较晚的引入胸腺嘧啶具有一定的优势，但前期过程比较复杂，溶剂更换比较频繁，特别是氯化反应不易控制，导致环保和安全压力比较大。

第三种方法是：公开号为CN1634959A的专利文献公开了一种β-胸苷的工业制备合成法，以D-核糖为起始原料，先与胸腺嘧啶直接缩合，再与丙酰氯进行卤代-酰基化反应，然后经催化氢化还原，最后经催化醇解转化为β-胸苷，反应过程如下式所示：

该方法与第一种方法相似，采用比较早的引入了价格昂贵的保护（或未保护）的胸腺嘧啶，导致生产成本比较高。

第四种合成方法为：公开号为102086222A的专利文献公开了一种β-胸苷的制备方法，它以5-甲基尿苷为原料与与碳酸二酯(RO)₂CO反应脱水,再与卤代试剂发生卤代反应，最后由还原性金属催化氢化制备β-胸苷，反应过程如下：

该方法步骤简单，但是原料昂贵，且最后一步需要氢化脱卤，对设备的要求较高。

另外，专利文献CN102863493A最近公开了另一种β-胸苷的制备方法，是以5-甲基尿苷为原料与硅基保护试剂反应保护两个羟基，再与卤代试剂发生反应，最后还原氢化并脱保护制备β-胸苷。该方法采用了结构复杂的硅基保护试剂，增加了制备难度，提高了制备成本，不适于工业化生产。

综上所述，提供一种制备成本低，适用于工业化生产的β-胸苷的制备方法，具有重大的经济意义。

发明内容

本发明提供了一种β-胸苷的合成方法，该方法采用廉价的2-脱氧-D-核糖作为起始原料，且在采用在最后引入胸腺嘧啶，提高了胸腺嘧啶的利用率，降低了合成成本。

一种β-胸苷的合成方法，包括：

（1）将2-脱氧-D-核糖（II）与甲醇进行羟醛缩合反应制备得到1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）；

（2）将得到的1-O-甲基-2-脱氧-α,β-D-呋喃核糖（III）与乙酐经酯化反应制备2-脱氧-1,3,5-三（-O-乙酰）-α，β-D-呋喃核糖（IV）；