[发明专利]酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法

说明书

本申请是中国发明专利的分案申请，原申请的申请日为：2012年6月29日，申请号为：201210222626.8，发明名称为：新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法。

技术领域

本发明涉及一系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物作为新型抗菌剂，属于药物合成领域。

背景技术

滥用抗生素使细菌耐药性问题日益严重，所以寻找新型抗生素显得尤为迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革兰氏阳性菌及阴性菌中的一种十分重要的酶，它在细菌细胞壁生物合成的第一步中发挥关键作用，促进粘肽的合成，从而进一步导致细胞壁的形成。因此，Mur酶抑制剂为抑菌治疗提供了有效途径。

Mur酶的作用机制：细胞壁是包裹在细菌外面的一层刚性结构，保护其不因内部的高渗透压而破裂，也保护细菌免受抗生素等外来物质的攻击。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁。细菌细胞壁的主要成分是粘肽，是具有网状结构的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸(MurNAc)，N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽线型高聚物经交联而成。在粘肽生物合成的第一关键步骤中，Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羟基转移，形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)（反应式1）。

反应式1：Mur A酶/Mur Z酶催化PEP和UDP-GlcNAc形成EP-UDP-GlcNAc

发明内容

本发明的主要目的是提供系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法，并对这些化合物进行初步的生物活性研究，寻找活性好的新型抗菌剂。

本发明所述的酰基苯氧乙酸类化合物，其结构通式如结构式I所示，所述的酰基肉桂酸类化合物，其结构通式如结构式II所示：

其中在结构式I和II类中，R₁为氢、直链或C₁-C₁₃支链烷基；R₂为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。

本发明所述的肉桂羟肟酸类化合物的结构通式如下：

其中在在结构式IIIA中，R₃为氢、直链或C₁-C₁₄支链烷基；R₂为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。

在结构式IIIB中，R₄是氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），C₁-C₁₀的直链或支链烷烃，甲氧基，磺酸基，磺酰胺基，酰胺基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等。

本发明还提供上述三类化合物的合成方法：

一、酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法

反应式2：酰基苯氧乙酸类化合物的合成路线

酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法，具体按照下述步骤进行：

（1）在时，取代苯酚(1)与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应，生成4-取代酰基取代苯酚(2)，其结构式为其中所述取代苯酚：取代酰氯：三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:12;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选2小时；其中取代所述取代苯酚的取代基R₂为氢原子，卤素原子（氟、氯、溴、碘），甲基，甲氧基，羟基，硝基，氨基或取代氨基等；其中所述取代酰氯的取代基R₁为氢原子、直链或C₁-C₁₃支链烷基。

（2）4-取代酰基取代苯酚(2)在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下，与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯(3)，其结构式为其中所述4-取代酰基取代苯酚：溴乙酸叔丁酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，优选1：1.5:2;其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，优选碳酸钾；其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，丁酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时，优选6小时。