[发明专利]一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法。

背景技术

乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒感染之一，全世界慢性HBV感染者约有3亿，大部分在亚洲，我国人群中慢性HBV携带者约占10%～15%。慢性乙型肝炎（CHB）患者中每年发生肝硬变和肝细胞癌者分别占2%和1%，这一数字仍处于上升趋势。在乙肝发病患者中有90%的人能到医院就诊治疗，并且平均约有40%的患者复发入院治疗。

大量研究证明，干扰素是目前国内外公认治疗病毒性肝炎有效药物，但其只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此停药后复发率高。胸腺法新是人工合成的由28个氨基酸组成的高纯度的多肽，它能增加机体抗感染能力，减轻肝细胞的免疫病理损伤，促进肝细胞功能修复，并在治疗乙型肝炎的疗程结束后病毒清除的效应仍可继续增加，具有疗效持久，使用安全的特点。胸腺法新能够提高慢性乙型肝炎患者对干扰素的生化学和血清学应答率，降低其耐药发生率，二者联合是一种较好的抗HBV治疗方法。

但是市场上，干扰素和胸腺法新均只有普通的注射剂，治疗周期长（平均一年以上），需要频繁且长期的给药，一般隔日注射1次干扰素和一周2次皮下注射胸腺法新，这容易对患者带来顺应性和遗忘给药的问题，最终影响疗效，所以开发一种用于慢性乙型肝炎含干扰素和胸腺法新的复方长效注射剂是有必要而且可行的，目前干扰素和胸腺法新复方长效注射剂尚未有相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂及其制备方法，使得本发明所制备的复方长效原位凝胶注射剂品质、药物含量和包封率较高，且能够给药一次稳定持续释放药效达30天左右。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种治疗慢性乙肝的复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：

5-24份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，150-800份胸腺法新，1800-12000份原位凝胶材料，8000-100000份溶剂；

其中，所述原位凝胶材料为用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物、温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种或两种以上；

所述用于溶剂去除型原位凝胶的可生物降解聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、聚乳酸，聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸羟基乙酸-聚乙二醇嵌-聚乳酸羟基乙酸段共聚物、聚N-异丙基丙烯酞胺、醋酸-异丁酸蔗糖醋中的一种或两种以上；

所述温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乳酸经基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物、乙经基乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚N-异丙基丙烯酰胺中的一种或两种以上；

所述pH敏感型原位凝胶材料选自醋酸纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素酞酸酷、卡波姆、壳聚糖中的一种或两种以上；

所述离子强度敏感型原位凝胶材料选自海藻酸盐、结冷胶中的一种或两种；

所述溶剂选自N-甲基毗咯烷酮、甘油三醋酸酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、苯甲酸苄酯、二甲亚砜、丙酮，2-砒咯烷酮、碳酸丙烯酷中的一种或两种；

所述锌盐干扰素a或镁盐干扰素a经干扰素a和锌盐或镁盐混合反应制得。

原位凝胶注射剂依据主药的不同会采用不同的原位凝胶材料，原位凝胶材料选择不当则无法实现长效作用，而且注射剂的品质也会下降，特别是在主药不止一种的情况下，原位凝胶材料的选择更加关键。在本领域中并未有适合所有主药的原位凝胶注射用剂组分配方，更未有针对复方的原位凝胶注射用剂组分配方，特别是干扰素和胸腺法新复方。为解决患者需要注射多次，顺应性差等问题，本发明选用相适宜的原位凝胶材料配合干扰素和胸腺法新制备能够长时间稳定持续药效，品质、药物含量和包封率较高的注射剂。

作为优选，在本发明权利要求1提供的技术方案基础上，所述复方长效原位凝胶注射剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：

10-20份锌盐干扰素a或镁盐干扰素a，170-300份胸腺法新，3500-4500份原位凝胶材料，30000-50000份溶剂。