[发明专利]含有并环的截短侧耳素类抗生素

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及含有并环的截短侧耳素类抗生素、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应用。

2、背景技术

截短侧耳素类抗生素(Pleuromutilin antibiotics)是一种二萜烯类抗生素，由五元、六元、八元环三环融合形成5-6-8三环二萜的结构，于1951年从两种担子菌(basidiomycete species)Pleurotus mutilis(侧耳菌)和P.passeckerianus中分离得到。

截短侧耳素类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌活性，基于其独特的作用机制，目前临床上没有发现交叉耐药，表现出优异的临床应用特质。但是，迄今为止的研究发现较少，只有用来治疗猪痢疾、猪流行性肺炎和家禽慢性呼吸道疾病的兽用药泰妙霉素(Tiamulin)，及作为软膏剂被成功应用到人类皮肤脓疱性皮炎感染的瑞他莫林(Retapamulin)。

另外，其他截短侧耳素类衍生物仍在研究中，如在专利EP1972618、WO0222580公开了作为抗菌剂的截短侧耳素类化合物。

基于目前的临床需要，亟待研究开发出具有良好抗菌活性且代谢稳定的、用于治疗人类皮肤软组织感染、肺炎感染的截短侧耳素类抗生素药物。

3、发明内容

为满足临床需求，本发明提供了一类具有良好抗菌活性且代谢消除少的、用于治疗人类皮肤软组织感染、肺炎感染的截短侧耳素类抗生素药物，具体技术方案如下：

通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

其中，R¹为氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C_1-6烷基、磺酰胺基C_1-6烷基、氨基磺酰基、C_1-6烷基胺基磺酰基、二(C_1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷基胺基甲酰基、二(C_1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基C_1-6烷基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C_1-6烷基，

或下式所示的基团

R⁴和R⁵分别独立的为:

（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，

（2）未被取代或被1-3个相同或不同的R⁶取代的：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基胺基、C_1-6烷硫基、羧基C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C_1-6烷基，

（3）未被取代或被1-3个相同或不同的R⁶取代的：3-14元环烷基、3-14元杂环基或6-14元芳基，

或R⁴和R⁵与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的R⁷取代的3-14元环状基团，