[发明专利]制备他达拉菲的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及制备他达拉菲的方法。 

背景技术

他达那非（tadalafil，化合物I）化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，其化学结构如下所示， 

他达那非由美国的Lilly制药公司研发，是依靠PDE－5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得阴茎勃起的能力，主要用于治疗男性勃起功能障碍。2003年2月在欧洲上市，2003年12月在美国上市，是FDA批准的第三个用于ED的新药。目前制备他达拉非的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、产品纯度低、难以工业化生产等缺点。 

因此，目前制备他达拉非的方法仍有待改进。 

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了可以有效地制备他达拉非的方法。 

本发明提出了一种制备他达拉非的方法。根据本发明的实施例，该方法包括： 

1）参照下式，将式1所示化合物与二氯亚砜接触，以便生成式2所示化合物， 

2）参照下式，将所述式2所示化合物与式3所示化合物接触，以便生成式4所示化合物， 

3）参照下式，将所述式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便生成式6所示化合物， 

4）参照下式，将所述式6所示化合物与碳酸钾接触，以便生成式I所示化合物，即他达拉菲， 

需要说明的是，在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合；在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”；在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征；在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。 

利用根据本发明实施例的制备他达拉菲的方法可以有效地制备他达拉菲，并且合成效率高，所制备他达拉菲的纯度较高、该制备方法未见文献报道。另外，该制备方法还具有起始原料易得、工艺操作简单、反应条件温和、无需特殊反应设备、在制备过程中没有难以分离的化合物等优点，从而更适合大规模、工业化生产他达拉菲。 

根据本发明的实施例，在步骤1）中，将式1所示化合物（即D-色氨酸）与二氯亚砜进行接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在步骤1）中，在第一溶剂中，在存在DMF时，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触，其中，所述第一溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯、氯仿和甲基叔丁基醚的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在0～80摄氏度下，将所述式1所示化合物与二氯亚砜接触。 

根据本发明的具体示例，将式1所示化合物、二氯亚砜、DMF在第一溶剂中进行反应，以便生成式2所示化合物的步骤，优选地，包括：称取100g式1所示化合物于反应容器（例如2L三口瓶）中，随着搅拌加入1000ml二氯甲烷和117g SOCl₂，5ml DMF，加热至40摄氏度，反应1小时，反应结束后冷却至室温，旋干，得式3所示化合物的盐酸盐。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。 

根据本发明的实施例，在生成式2所示化合物之后，不需要对所生成的式2所示化合物进行清洗纯化。 

根据本发明的实施例，在步骤2）中，将式2所示化合物与式3所示化合物接触的方式，并不受特别限制。例如根据本发明的一些实施例，在第二溶剂中，在存在三乙胺时，将式2 所示化合物与式3所示化合物接触，其中，所述第二溶剂为选自丙酮、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃的至少一种。再例如根据本发明的又一些实施例，在步骤2）中，在0～50摄氏度下，将式2所示化合物与式3所示化合物接触。