[发明专利]手性三取代茚满化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及茚满化合物类有机化合物的制备，具体涉及一种手性三取代茚满化合物的催化制备方法。

背景技术

茚满用作航空燃料的防震剂、橡胶工业防震剂，它的衍生物可制二十多种医药，还可用于有机合成工业，作溶剂使用，比如二氢茚满经裂化可制苯类产品。手性三取代茚满化合物作为中间体被发现具有生物活性，是许多天然产物和现代药物的核心片段，广泛用于多种疾病的治疗，而且也是制造合成树脂的原料。因此选择高效的方法构建手性三取代茚满化合物吸引了许多化学家的极大兴趣，近来涌现出了许多制备方法。

在有机合成领域，通过不对称小分子催化的串联反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。

现有技术中合成三取代的茚满化合物的方法主要有：

Anup Biswas选用氮杂环卡宾与3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌催化二烯羰基化合物与β二酮进行串联双迈克尔加成反应合成三取代的手性茚满化合物，此工艺对映选择性和非对应选择性高，但是催化剂较复杂，难合成，而且此工艺产率低（A. Biswas, S. D. Sarkar, R. Fro?hlich, A. Studer, Org. Lett. 2011, 13, 4966-4969）；

Charles C. J. Loh选用硫代酰胺催化的吲哚与邻羟基硝基烯进行串联反应合成三取代的手性茚满化合物，此工艺对映选择性高，但是非对应选择性低（C. C. J. Loh, I. Atodiresei, D. Enders, Chem. Eur. J. 2013, 19, 10822-10826）。

现有技术能够合成手性三取代茚满化合物，但是存在收率低、催化剂复杂、选择性低的缺点，因此很有必要寻找一种新的制备手性三取代茚满化合物的方法，该方法不仅收率高、非对映选择性之比以及对映选择性优秀，同时还需反应条件温和、操作简单。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性三取代茚满化合物的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种手性三取代茚满化合物的制备方法，所述制备方法具体为：以邻苯双烯酮、硝基甲烷为反应物，以手性多功能硫脲为催化剂，以4?分子筛为添加剂，在苯类溶剂中，40℃下反应得到产物手性三取代茚满化合物；其中，以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻苯双烯酮的15～25%，所述硝基甲烷的用量为邻苯双烯酮的4～7倍；以质量计，所述4?分子筛的用量为邻苯双烯酮的0.3～1倍；

所述邻苯双烯酮的化学结构式为                                                ，其中R¹，R²独立的选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-戊基苯基、4-苯基苯基、2-呋喃基中的一种，R³为4，5-二甲氧基；

所述手性三取代茚满化合物的结构式为：

，其中R¹，R²独立的选自：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-戊基苯基、4-苯基苯基、2-呋喃基中的一种，R³为4，5-二甲氧基。

上述技术方案中，所述苯类溶剂为甲苯。

上述技术方案中，所述反应时间为24～48小时，优选为36小时。

优选的术方案中，以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻苯双烯酮的20%，所述硝基甲烷的用量为邻苯双烯酮的5倍；以质量计，所述4?分子筛的用量为邻苯双烯酮的0.5～0.7倍。

优选的技术方案中，所述催化剂为二氢化奎宁丁硫脲，其化学结构式如下所示：

。

上述技术方案中，反应过程包括在40℃下，向反应瓶中依次加入催化剂、邻苯双烯酮、硝基甲烷以及4?分子筛，再加入溶剂进行反应，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为体积比为1∶8～10的乙酸乙酯∶石油醚混合液）即可得到目标产物手性三取代茚满化合物，该化合物是很多生物活性分子和药物分子的核心骨架，可以作为合成中间体用于复杂化合物的合成。

上述反应过程如下所示：