[发明专利]经吡咯取代的2-吲哚酮的固态盐形式

说明书

本申请是申请日为2006年9月8日、题目为“经吡咯取代的2-吲哚酮的固态盐形式”的中国专利申请No.200680034505.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及经3-吡咯取代的2-吲哚酮化合物，5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基乙基)-酰胺。前述化合物能调节蛋白激酶(“PK”)的活性。本发明的所述化合物因此可用于治疗与异常的PK活性相关的病症。本发明公开了包含该化合物的盐的药物组合物和制备它们的方法。本发明还涉及所述酰胺的磷酸盐形式的同质多晶形体(polymorph)。

发明背景

下文仅作为背景信息提供，其不被认为是本发明的现有技术。

固体，包括药物，通常具有不止一种晶形，这是人们已知的同质多晶形现象。当化合物以晶体堆积形式有所不同的多种固相结晶时，就会发生同质多晶形现象。在药物固态性质的标准参考文献中提到了许多例子，如Byrn，S.R.，Solid-State Chemistry of Drugs，New York，Academic Press(1982)、Kuhnert-Brandstatter，M.，Thermomiscroscopy In The Analysis of Pharmaceuticals，New York，Pergamon Press(1971)and Haleblian，J.K.and McCrone，W.Pharmaceutical applications of polymorphism.J.Pharm.Sci.，58，911(1969)。Byrn提出，通常同质多晶形体显示出不同的物理性质，包括溶解度和物理与化学稳定性。

因为分子堆积的差别，同质多晶形体在影响药品释放的方式、固态稳定性的方式和药物制造的方式上可能有所不同。同质多晶形体的相对稳定性和同质多晶形体的相互转变对对于上市药品的选择来说特别重要。合适的同质多晶形体的选择可能取决于物理稳定性。例如，对上市药品的选择可取决于对具有想要的特性(例如优秀的物理稳定性或可被大规模制造的能力)的合适同质多晶形体的选择和其可获得性。在该产品的保质期内，该固体剂量形式的性能不应受到同质多晶形体转变的限制。需要特别注意的是：没有可靠的方法来预测给定药品的可见的晶体结构或预测具有想要的物理性质的同质多晶形体的存在。

PK是能催化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化反应的酶。这种看似简单的活性的结果是令人惊愕的，因为事实上细胞生命的几乎所有方面(例如细胞生长、分化和增殖)都以这样或那样的途径依赖于PK活性。此外，异常的PK活性已与许多病症联系起来，这些病症的范围从相对没有生命威险的疾病(例如牛皮癣)到非常致命的疾病，例如，成胶质细胞瘤(脑癌)。

受体酪氨酸激酶(RTK)是一类PK，它们是分子靶向治疗技术的优秀候选物，因为它们在控制细胞增殖和存活的方面起了关键作用，并且，在多种恶性肿瘤中经常被失调。失调的机制包括过量表达(乳腺癌中的Her2/neu、非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体)、激活突变(胃肠间质瘤中的KIT、急性骨髓性白血病中的fms相关的酪氨酸激酶3/Flk2(FLT3))以及活化的自分泌环(黑色素瘤中的血管内皮生长因子/VEGF受体(VEGF/VEGFR)、肉瘤中的血小板衍生的生长因子/PDGF受体(PDGF/PDGFR))。

被异常调节的RTK已被描述于可相比较的人类癌和犬类癌中。例如，Met致癌基因的异常表达在人类肉骨瘤和犬类骨肉瘤中都会发生。有趣的是，c-kit的近膜(JM)结构域的可相比较的激活突变见于50％-90％的人类胃肠间质瘤(GIST)中以及及30％-50％的晚期(advanced)犬类MCT中(肥大细胞肿瘤)。尽管在人类GIST中的突变由在该JM结构域的缺失构成，而犬MCT中的突变由在该JM结构域的内源性串联复制(ITD)构成，但在缺少配体结合的情况下，这二者都产生组成型的KIT磷酸化。RTK和它们的配体，VEGF、PDGF和FGF调节在实质瘤中的新生血管(作为血管形成已知)。因此，可通过抑制RTK来抑制新的血管生长进肿瘤中。

抗血管形成剂是抑制血管生长进肿瘤内的分子，其与传统抗癌药物相比对身体的毒性要少得多。在此通过引用并入本文的美国专利6,573,293公开了5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺(下文称为“化合物I”)等化合物。它具有如下结构：