[发明专利]一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物释放载体制备技术领域，具体涉及一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法。

背景技术

药物载体是药物缓释体系的重要组成部分,也是影响药效的主要因素。制备结构稳定、粒径小、体内循环时间长、安全性好、靶向性高的药物载体已成为国内外医药界追寻的目标。

聚乳酸（PLA）是以D,L-乳酸为单体聚合得到的一种无毒无刺激性高分子材料，具有良好生物相容性和生物降解性，是继聚乙醇酸（PGA）之后第二类经FDA批准可用于人体的可降解聚合物材料。但是PLA结构中含有大量疏水性酯键，降低了PLA的水溶性和生物相容性。聚乙二醇（PEG）是一种安全、无毒、亲水的聚合物，在体内能溶于组织液中，能在体内迅速代谢排出体外而不产生毒副作用。在疏水的PLA分子链中引入亲水的PEG链段，制备两亲性嵌段共聚物PEG-PLA不仅可以提高PLA的亲水性，还能赋予聚合物新的性能。PEG-PLA一端亲水一端亲脂的结构特性使其在水溶液中能够自组装形成“核-壳”结构的载药微球：亲脂的PLA链段相互通过憎水作用形成“核”，将药物包裹在内，提高了药物的溶解度；亲水的PEG链段刷状分散在水中形成“壳”，不仅对载药微球在水中的分散起到稳定作用，还对药物起到“藏匿作用”，减少了单核巨噬细胞系统对载药微球的吞噬作用，使药物在体内长时间循环而不被代谢。此外，具有一定尺寸的载药微球经静脉给药后，会由于人体网状内皮系统的摄取作用等具有一定的靶向性，能实现被动靶向给药。

目前，载药微球的制备通常采用透析法、机械搅拌法、薄膜水化法进行。但这些制备方法存在耗时较长，操作复杂、过程繁琐、所制备微球粒径偏大、粒径不均一、包封率低等弊端。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法，本发明采用高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作为载体，通过超声乳化制备复合载药纳米微球，方法简单、操作简便、成本低廉、省时高效、易于规模化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球的制备方法，步骤包括：

a、将PEG-PLA、PLA、疏水性药物溶于挥发性有机溶剂中，超声混合成均一油相溶液A；

b、向溶液A中加入水，冰水浴下继续超声乳化，得初乳B；

c、将初乳B在室温下使有机溶剂完全挥发，制得PEG-PLA/PLA复合载药微球混悬液C；

d、将混悬液C高速冷冻离心，离心后的固体冷冻干燥除去水分，即制得PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球。

所述步骤a中PEG-PLA的重均分子量为7000～12000；PLA的重均分子量为30000，PEG-PLA和PLA的投料质量比为1～5∶1；

所述步骤a中疏水性药物和PLA的质量比为0.2～0.5∶1，疏水性药物可以是紫杉醇、多烯紫杉醇等疏水性抗肿瘤药物，本发明选取紫杉醇为被包裹的模型药物；

所述步骤a中有机溶剂为本领域常用的挥发性有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醚、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯等，其中使用二氯甲烷能达到最佳效果；

所述步骤a中超声功率为100～500w，超声混合时间为0.5～3min；

所述步骤b中水和挥发性有机溶剂的体积比为5～30∶1；

所述步骤b中超声乳化功率为100～500w，超声乳化时间为1～15min；

所述步骤c中采用超声或机械搅拌的方法使有机溶剂挥发完全，采用超声挥发有机溶剂时超声功率为100～200w，时间为1～6h；采用机械搅拌挥发有机溶剂时搅拌速度为100～1000r/min，搅拌时间为5～24h。

所述步骤d中高速冷冻离心的速率为15000～20000rpm，时间为10～20min。

本发明采用生物可降解的高分子聚合物PLA和共聚物PEG-PLA共同作为载体，采用超声乳化技术制备PEG-PLA/PLA复合载药纳米微球，与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：