[发明专利]埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及几种埃索美拉唑镁盐四水合物的新晶型及其制备方法，更具体地说，本发明涉及埃索美拉唑镁盐四水合物的B晶型、C晶型和D晶型以及它们的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。

背景技术

     埃索美拉唑镁盐（esomeprazole magnesium），其化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐，可用来预防和治疗哺乳动物和人的胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。化学结构式为：

到目前为止，关于埃索美拉唑镁盐的固体形态有以下一些相关的文献报道。专利WO2001087831A2、WO2004037253A1、WO2006096709A2、WO2004020436A1、WO2010120750A2公开了几种制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2006003163A1公开了一种埃索美拉唑镁盐的新固体形式及其制备方法。专利WO1998054171A1公开了稳定形式的三水合物、二水A晶型和二水B晶型及其制备方法。专利WO2007031845A2公开了埃索美拉唑镁三水合物的新晶型（G1和G2）及其制备方法。专利WO2004046134A2公开了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型（Ⅱ）及其制备方法。专利WO2004089935A1公开了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型（H1）及其制备方法。专利US20110269798A1公开了一种埃索美拉唑镁盐四水合物及其制备方法，该发明将其定义为埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约5.4 ?、7.4 ?、8.8 ?、10.6 ?、12.3 ?、16.3 ?、17.8 ?、18.6 ?和20.2 ?处有衍射峰。

发明内容

本发明的目的是提供埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法，涉及埃索美拉唑镁盐四水合物的新晶型（B、C、D）并且提供了它们相应的制备方法，制备方法简单，重现性好。

本发明的技术方案：

埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型，是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约5.6 ?、7.1 ?、8.0 ?、10.3 ?、11.8 ?、12.8 ?、16.0 ?、16.5 ?、17.3 ?、18.2 ?、19.0 ?、20.0 ?、20.4 ?、20.7 ?、21.5 ?、22.7 ?、23.3 ?、23.9 ?、24.4 ?和30.4 ?处有衍射峰。本发明的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型在热失重图谱中的特征是在185℃附近失去四个结晶水。

所述的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的制备方法，包括下列步骤：

(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的N,N-二甲基甲酰胺DMF以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；

埃索美拉唑钠盐与DMF的比例以g/mL计控制为1:5～1:10；

温度控制在20～35℃；

(b) 准确称取与埃索美拉唑钠盐摩尔比为1:2的MgCl₂·6H₂O溶于一定量的水中，将所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反应一段时间；

水与步骤(a)中的DMF的比例以mL/mL计控制为1:1.5～1:2；

反应时间控制在4～20h；

(c) 过滤除去溶剂，所得固体经大量水洗涤后置于25℃下真空干燥过夜即得目标产品。

埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型，是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约6.4 ?、7.3 ?、9.4 ?、10.9 ?、12.3 ?、14.4 ?、15.6 ?、16.6 ?、17.4 ?、17.8 ?、18.1 ?、18.9 ?、19.5 ?、21.4 ?、22.4 ?、23.2 ?、23.9 ?、24.8 ?和27.2 ?处有衍射峰。本发明的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型在热失重图谱中的特征是在60℃和110℃附近分别失去一个结晶水，在190℃附近失去两个结晶水，共计失去四个结晶水。

所述的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备方法，包括下列步骤：

(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的二甲基亚砜DMSO以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；

埃索美拉唑钠盐与DMSO的比例以g/mL计控制为1:5～1:20；

温度控制在25～35℃；