[发明专利]孟鲁斯特钠脉冲胶囊及其制备方法

说明书

本发明公开了能够在特定时间释放药物的孟鲁斯特钠脉冲胶囊。本发明的孟鲁斯特钠脉冲胶囊由速释部分和调释部分组成，其中速释部分由速释粉末或者速释颗粒组成，速释部分的粉末或者颗粒用含有亲水性的辅料制成；而调释部分由调释颗粒组成，调释颗粒外面包被有一种或多种pH依赖性聚合物组成的外层包衣。与普通制剂相比，本发明的脉冲释放胶囊在凌晨哮喘易发作的时间达到血药浓度峰值，能够满足时辰治疗的目的，提高哮喘患者用药的有效性和安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及孟鲁斯特钠择时脉冲释药胶囊及其制备方法。

背景技术

孟鲁斯特钠是一种强效半胱氨酰白三烯1受体拮抗剂类药物，它能阻断白三烯与受体的结合，阻断白三烯的致炎作用。通过选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽活性，减少血管内皮生长因子的表达而调整血管渗透性，改善呼吸道水肿，有效预防和抑制气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛。有研究发现孟鲁司特钠可降低大鼠体内IL-4mRNA的表达，显著抑制其迟发性气道反应。因此，孟鲁斯特钠也具有明显的免疫调节功能，临床上作为哮喘的预防药物和长期治疗药物，也可以作为哮喘急性发作期的辅助治疗药物。本药也适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。

哮喘是一种全球性的疾病，根据流行病学统计，目前全球有3亿哮喘患者，而我国哮喘患者则高达3000万人。古代中医发现哮喘的发作呈昼轻夜重的规律，而且后半夜发作多于前半夜，因此《灵枢·顺气一日分为四时篇》中有“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚”的说法。近年来随着时辰生理学的发展，针对哮喘于凌晨3～4点最容易发作的病理特点，提出了择时给药的理念。由于病人发作大多数在夜间睡眠的时间，因此服药的顺应性不好，如果将哮喘的治疗药物孟鲁斯特钠制成择时脉冲给药胶囊，其中的速释部分（速释粉末或者速释颗粒）能够迅速起效，而其中的调释部分（调释颗粒或调释小丸）在半夜时达到血药浓度的峰值，从而达到时辰治疗的目的，提高患者用药的安全性和顺应性，能够更有效的预防和治疗哮喘的发作。

目前关于孟鲁斯特钠制剂的中国发明专利有：专利CN102688238A公开了一种孟鲁斯特钠与枸缘酸钙的复方颗粒剂，用于治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎。专利CN102085187B公开了一种遇光热稳定的孟鲁司特钠脂质体固体制剂。专利专利CN101773481B公开了一种孟鲁斯特钠咀嚼片。专利CN102552921A公开了一种由孟鲁司特钠和聚丙烯酸树脂L100-55组成的组合物，可显著提高孟鲁司特钠稳定性，降低孟鲁司特钠氧化成孟鲁司特甲酮的风险。专利CN1287792公开了一种孟鲁司特钠的分散片剂型。

有关孟鲁斯特钠制剂的国外专利有：美国专利US20110189274公开了由孟鲁斯特及其盐等与微晶纤维素、矫味剂等所组成的稳定的混合物。美国专利US20030096840A1公开了一种孟鲁斯特钠口服颗粒的制备方法。欧洲专利EP2540298A1公开了一种孟鲁斯特的包衣固体制剂，该制剂能够提高药物对水分的稳定性。世界专利WO2012121461公开了一种孟鲁斯特口服膜剂，该制剂能够在水中快速溶解。

国内关于择时脉冲制剂的专利有：CN102764243A公开了阿司匹林脉冲释放小丸的制备方法，该小丸能够降低药物在胃肠道的局部浓度，提高药物的稳定性。CN102429892A采用苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物为脉冲控释材料，制备了左旋硫酸沙丁胺醇脉冲胶囊，在临床上作为止咳药使用。CN102100680A公开了抗高血压药物药物贝那普利的脉冲制剂，该制剂采用包衣的方法对药物进行控释，可以按照预定的时间释放药物。

国外关于择时脉冲制剂的专利有：美国专利US6627222和US6991807报道脉冲给药系统用于抗生素类药物，该给药系统包括一次速释部分和多个迟释部分，能够更好的降低微生物耐药的发生率。

检索发现，虽然目前已经有一些孟鲁斯特钠的普通剂型研发出来，但是根据哮喘发作的节律性设计的孟鲁斯特钠脉冲胶囊剂型尚未见专利报道。

发明内容