[发明专利]一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和化学医药制备技术领域，涉及一种4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法，具体是一种用于制备培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法。

技术背景

如式II所示的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物是合成培南类药物的重要中间体。培南类药物是一组新型的β-内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素。自从1976年发现硫霉素以来，培南类药物的研究已有很大的发展，迄今为止，全球已上市的培南主要有亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南(Panipenem)、美罗培南(Meropenem)，还有很多正在进行临床试验的品种。因此研究培南类药物中间体的合成具有重要意义。

如式II所示的4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物的合成方法研究一直都非常活跃，已有许多文献和专利报道。其中最主要的合成方法是通过氮杂环4位引入羧基，然后在Pb(OAc)₄、Hg(OAc)₂、Cu(OAc)₂、TI(OAc)₃等物质作用下氧化脱羧制得。如：Georg等（Gunda I.Georg;Joydeep Kant and Harpal S.Gill,J.Am.Chem.Soc.1987,109,1129-1135.）报道了(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-甲酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮先经氧化得到对应的羧酸，接着羧酸在Pb(OAc)₄作用下氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。又如Lee,M.J.等人（Kwon,H.；Lee,M.J.；Lee，I．H．；Lee，S．J.;Yoon,T．H.；Hwang,T．S.Bull．Korean Chem.Soc．1997，18，475-478；Lee M.J.,et al.WO9807690(A1);Rathod,P.D.,et al.WO2007004028等）报道了以不同取代的2-氮杂环丁酮羧酸酯经水解得到相应的羧酸，然后羧酸在Pb(OAc)₄作用下氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。近年来，杨磊等人（CN101265271A.）还报道了以化合物(3S，4S)-3-[(1’R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-羧基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮为原料，以锰-卟啉络合物为催化剂经氧化剂氧化脱羧得到4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物。

上述报道的合成方法中大部分是以金属氧化物或盐参与催化和氧化脱羧过程的，尤其是以铅盐Pb(AcO)₄使用得最为广泛。在反应过程中，Pb(AcO)₄兼具催化与氧化双重作用，氧化后变成低价态的铅化合物，不可以恢复使用，因此该方法将带来难以解决的重金属残留问题，以及过程中Pb₃O₄用量过大，重金属污染严重，不利于环境保护。另外，氧化脱羧反应过程中还用到某些难于制备的金属盐或催化剂，该金属盐或催化剂对反应条件要求苛刻（如无水、无氧等条件），价格昂贵，且不易回收与重复使用。总之，上述方法存在着反应条件苛刻，处理过程繁琐、成本高、环境污染严重等缺点，不利于工业化大生产。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，经过更加深入的研究，为培南类药物中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物提供一种反应条件温和，收率高且环境友好的合成新方法。

本发明的目的在于公开了用于培南类药物合成的重要中间体4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物（II）的制备方法。

4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮类化合物（II）的结构式如下:

式中R₁为羟基保护基其中R₃、R₄、R₅各自独立为C1～C6烷基；

R₂为N原子保护基，该N原子保护基为4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二（4-甲氧基苯基）甲基或烯丙基。