[发明专利]一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法。

背景技术

顺式全氢异吲哚是一种重要的有机化工中间体，例如可用于合成降糖药物米格列奈。其合成方法主要有：以顺式四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，经四氢锂铝还原得顺式异二氢吲哚，然后经催化氢化得顺式全氢异吲哚[J.Org.Chem.,1955,20(12):1687-1694].2. 以邻苯二腈为原料，经钯碳催化氢化还原后得异二氢吲哚，再经钌催化剂催化氢化反应得顺式全氢异吲哚[EP0499259,1999; CN1320595,2001]。3. 以顺式六氢邻苯二甲酰胺为原料，使用四氢锂铝[Tetrahedron, 1999, 55(31):9493-9454]、硼烷-四氢呋喃络合物[JP10287648,1998]、硼氢化钠-硫酸复合体系[JP 204131399,2004]或硼氢化钾-氯化镁复合体系[CN101381338A,2009]还原得到顺式全氢异吲哚。

前两种方法均需要价格较高的过渡金属催化剂，成本较高难以应用于大规模生产。第三种方法原料较为价廉易得，但是所用的四氢锂铝和硼烷-四氢呋喃络合物均易燃易爆，价格较高，反应要求条件苛刻同样难以应用于工业生产；使用硼氢化钠-硫酸复合反应体系或硼氢化钾-氯化镁复合反应体系收率较低，且必须使用沸点较低的四氢呋喃溶剂才能得到最佳结果，存在收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本较高的问题。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种利用亚铁盐、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法，可有效解决顺式全氢异吲哚的制备中收率不高，溶剂易燃易爆，回收困难，试剂用量大生产成本高的问题。

本发明解决的技术方案是，在亚铁盐的存在下，用硼氢化钾还原顺式六氢邻苯二甲酰亚胺，得到顺式全氢异吲哚，反应式如图1所示，包括以下步骤：在容器中依次加入顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和溶剂，溶剂加入量为顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、亚铁盐和硼氢化钾重量体积的8-10倍，重量体积是指固定以g计，液体以mL计，室温18-25℃搅拌下向反应液中逐步加入硼氢化钾，之后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，向过滤后所得残留物中加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热0-50℃回流反应1小时，氢氧化钠水溶液为溶剂体积量的1/16-1/17，冷却至室温18-25℃后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量为溶剂体积量的1/5，合并萃取液，得有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体，即顺式全氢异吲哚（[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H),2.75-2.88(m,2H),;LRMS(ESI)m/z:126.1(M+H)]）；

所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与硼氢化钾的摩尔比为1∶1～4；

所述的顺式六氢邻苯二甲酰亚胺与亚铁盐的摩尔比为1∶1～3；

所述的亚铁盐为氯化亚铁、硫酸亚铁、乙酸亚铁、磷酸亚铁中的一种；

所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种的混合物。

本发明操作简单、方便、快速，生产成本低，反应时间短，生产效率高，是顺式全氢异吲哚制备上的创新，在工业上具有很大的应用价值，经济和社会价值显著。

附图说明

图1为本发明的分子反应式示意图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，可由以下步骤实现：向1000mL三颈瓶中依次加入15.3g顺式六氢邻苯二甲酰亚胺、26g氯化亚铁和500mL乙醇，室温搅拌下向反应液中分批加入16g硼氢化钾，加料完毕后继续搅拌反应4小时，过滤后减压回收溶剂，残留物中加入30mL质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液加热回流反应1小时，冷却至室温后用氯仿萃取6次，氯仿用量为每次100mL，合并6次萃取液，得有机相，将所得的有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物减压精馏后得无色透明液体产物顺式全氢异吲哚（8.0g），纯度大于99%。

核磁数据：[1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.28-1.70 m,10H）,1.91(ws,1H),2.44-2.60(m,2H), 2.75-2.88 (m,2H),;