[发明专利]一种固相负载法合成泛影酸的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

泛影酸（Diatrizoic acid），化学名为3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸，为X线诊断用阳性造影剂，现收录于《中国药典》。一般配制为泛影葡胺、泛影酸钠或复方泛影葡胺注射液后应用。适用于心血管，主动脉，各种静脉，排泄性或逆行泌尿系造影等，也用于脑或全身性计算机处理X线体层摄影（CT）增强扫描。作为常用诊断用注射剂原料药，其产品杂质含量直接影响到产品能否应用。

泛影酸的传统合成方法收录于《全国原料药工艺汇编》中，该工艺以苯甲酸为原料，经硝化、还原、碘化、乙酰化后制得粗品，再经成盐、精制后得成品。

其中还原反应有多种选择，可以采用铁粉还原。也可以采用钯炭或雷尼镍还原。文献《一种造影剂泛影酸关键中间体碘化物的合成》和《催化加氢合成3,5-二氨基苯甲酸》均有报道。

上述传统的泛影酸合成工艺中，存在着反应后的纯化、精制过程复杂，同时残留杂质不易去除的问题，这些问题严重影响到成品的品质，限制了其应用。

为了克服上述现有技术的缺陷，探求一种简便、易纯化、杂质含量少的合成工艺，成为泛影酸合成的迫切需求。

发明内容

本发明的目的是克服目前泛影酸生产工艺复杂，后续纯化步骤繁琐，杂质难以去除的弊端，提供一种分离简便、杂质含量少的注射级产品合成工艺。

本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，所述合成方法包括以下步骤：

（1）树脂键合：以3,5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；

（2）碘化反应：将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；

（3）酰化反应：将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；

（4）树脂分离：将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品，羟甲基树脂回收再利用。

进一步，本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其具体方案如下：

（1）树脂键合：以3,5-二氨基苯甲酸为原料，在氢氧化钠作用下，搅拌加热，通过酯化反应使之键合到羟甲基树脂上；

（2）碘化反应：将键合产物分散于DMF中，加入缚酸剂三乙胺，滴加氯化碘，在碘化钾的催化下，生成三碘化产物；

（3）酰化反应：将碘化产物分散于二氯甲烷中，加入缚酸剂三乙胺，滴加醋酐，搅拌反应，制得酰化产物；

（4）树脂分离： 将酰化产物分散于三氟乙酸水溶液中，加热反应完成后，过滤水洗，再将滤饼溶于乙醇，过滤后取滤液浓缩结晶即得泛影酸成品。羟甲基树脂回收再利用。

再进一步，本发明涉及一种固相负载法合成泛影酸的工艺，其合成路线如下：

                                                    

其中，步骤（1）中，3,5-二氨基苯甲酸、氢氧化钠和羟甲基树脂摩尔投料比为1:2.5～2.8:3.5～4.0。溶剂甲苯的用量为3,5-二氨基苯甲酸的5倍量，反应温度为100℃～105℃，通过分水器分去反应生成的水，反应时间为4～6小时。薄层色谱法监测反应，3,5-二氨基苯甲酸反应完全后，过滤，再经水洗，0.1mol/L柠檬酸洗，水洗后干燥即得键合产物。

所使用羟甲基树脂为市售羟甲基聚苯乙烯树脂，颗粒目数为100～200目，基团负载量为3.0～5.0 mmol/g。

步骤（2）中，键合产物、氯化碘、碘化钾和三乙胺的摩尔投料比为1:3.0～3.2:0.05～0.1:4.0～5.0，溶剂DMF（N,N-二甲基甲酰胺）用量为键合产物的5倍量，冰浴下反应，控制反应温度为0℃～10℃，氯化碘在30min内滴加完毕，反应时间为1～2小时。反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得碘化产物。

步骤（3）中，三碘化物、醋酐和三乙胺的摩尔投料比为1:1.0～1.2:1.0～1.5，溶剂二氯甲烷用量为键合产物的5倍量，冰浴下反应，控制反应温度为0℃～10℃，醋酐在30min内滴加完毕，反应时间为4～6小时。反应完成后，过滤，再经水洗，0.1mol/L氯化铵洗，水洗后干燥即得酰化产物。