[发明专利]二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，特别涉及一种牛巴贝斯虫病用二丙酸咪唑苯脲长效制剂的制备方法，属于兽用药物制备技术领域。

背景技术

牛巴贝斯虫病(旧称牛焦虫病)是由巴贝斯虫属的原虫寄生于牛的血细胞和网状内皮系统引起的寄生虫病，是由蜱传播的血液性原虫病，该病病程急、发病率死亡率高，是世界各国公认的危害养牛业最严重的寄生虫病之一。本病在我国多个地区均有流行，造成较大的经济损失。在目前尚无可供大面积应用的安全有效的疫苗的情况下，对本病进行药物治疗及预防就显得尤为重要。但是目前使用的治疗巴贝斯虫病的药物有效期预防均较短，不能是牛安全渡过4个月的易感季节，因此具有长效作用的缓释制剂的发明就显得尤为重要。

二丙酸咪唑苯脲是均二苯基脲的衍生物—咪唑苯脲的二丙酸盐，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上常通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。注射后能够迅速吸收并于1小时后即可达到血药峰浓度。本品作为兽用专用药，具有用量小，使用方便，疗程短，耐药性低等特点，但牛巴贝斯虫病为季节性传染病，因此一次给药药效时间无法彻底达到长时间防疫的作用，采用多次给药大大增加了人工成本。

微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒，由于其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释型，已经成为近年来新型释药系统研究的热点之一。微球的制备工艺主要有复乳法、溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法沉淀析出法和凝聚法等，其中复乳法是最为常用的制备方法。其制备工艺过程为：将药物的水溶液加入到聚合物的有机溶剂中，超声或高速搅拌后制成初乳，将初乳转移到另一含乳化剂的水相中制成复乳，不断搅拌挥发有机溶剂，使高分子材料固化，收集、洗涤、冷冻干燥后得到微球。此法制备工艺较简单，初乳乳滴的粒径易控制，因此药物在微球中较易分散均匀，包封率较高，释药理想。

如中国专利文献CN102793688A（申请号201110149039.6）公开了一种乳酸酶纳米微囊的制备方法，所述的制备方法为复乳法，系将乳糖酶水溶加入含聚乳酸的表面活性剂水分散液中，经超声分散制成初乳液；初乳液加入含聚乙烯醇经乳化剂吐温80的水分散液，经分散乳化制得复乳液；在复乳液中加入羟丙基纤维素钛酸酯(HP55)的乙醇丙酮溶液，常温常压搅拌使溶剂挥发，HP55在纳米微囊表面沉积，经高速离心、水洗、冻干，即为乳糖酶纳米微囊。

但目前尚未有二丙酸咪唑苯脲采用复乳法制得长效制剂的文献报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法。

本发明技术方案如下：

一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：

（1）将二丙酸咪唑苯脲溶解于注射用水中，二丙酸咪唑苯脲与注射用水的质量比为1:（3～4），混合均匀，制得内水相；

（2）将聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶解于有机溶剂中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为（7～8）:（2～3），聚乳酸-羟基乙酸共聚物与有机溶剂的质量体积比为8～20%，单位为g/ml，混合均匀，制得有机相；

（3）将步骤（1）制得的内水相按体积比1:（0.5～1）的比例加入到步骤（2）制得的有机相中，混合均匀，乳化后制得初乳；

（4）将步骤（3）制得的初乳加入到聚乙烯醇（PVA）质量浓度为1～4%的氯化钠溶液中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1:（5～15），二次乳化制得复乳；

（5）将步骤（4）制得的复乳加入到氯化钠溶液中，去除有机溶剂，离心收集微球，经注射用水洗涤，真空冷冻干燥后，制得二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂。

根据本发明优选的，所述步骤（2）中单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为3:1。

根据本发明优选的，所述步骤（2）和步骤（5）中的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯之一或二者以上任意比的混合溶液；

根据本发明优选的，所述步骤（3）中的乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30～80s。

根据本发明优选的，所述步骤（4）中的二次乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30～80s。

根据本发明优选的，所述步骤（4）和步骤（5）中，氯化钠溶液的质量浓度为5%。