[发明专利]一种氯吡格雷及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）邻氯苯甘氨酸在氯化亚砜存在下与甲醇反应得到邻氯苯甘氨酸甲酯；

2）用L-（+）-酒石酸对邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，得到S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）-酒石酸盐粗品，精制后得到S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）-酒石酸盐；

3）S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯·L-（+）-酒石酸盐与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯在碱性条件下反应得到2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，并以有机溶剂进行精制；

4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛反应关环得到氯吡格雷，然后在有机溶剂中与硫酸反应生成氯吡格雷硫酸氢盐。

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1）在氯化亚砜存在下进行，甲醇过量作为溶剂，反应温度为50~70℃，反应时间为8~16h，邻氯苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜的摩尔比为1:18:1.1。

3.根据权利要求1所述的氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2）反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或者两种的混合物，溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的6~12倍，反应温度为30~40℃，反应时间为10～30小时，用有机溶剂对该中间体粗品进行精制提纯，精制所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或者两种的混合物，溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的3~6倍。

4.根据权利要求1所述的氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3）反应是在碱性条件下进行，以少量水作为溶剂，所用的碱为Na₂CO₃或者K₂CO₃，反应温度为90~110℃，反应时间为10～18h；反应得到的中间体2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐用有机溶剂进行精制提纯，所用的溶剂选自甲醇、异丙醇、丙酮、乙醇的一种或两种的混合物，溶剂的用量为该中间体粗品的3~6倍。

5.根据权利要求1所述的氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐以甲醇作为溶剂与甲醛反应得到氯吡格雷，甲醇与甲醛的体积比为1:3~1:1，甲醛溶液的用量为2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的质量的5~10倍。