[发明专利]一种氯吡格雷及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种氯吡格雷及其中间体的制备方法。

背景技术

氯吡格雷是由法国sanofic公司于1986年研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，临床可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。

2005 年，世界抗血栓药物市场规模超过133 亿美元，2006 年全球抗血栓药物市场规模为152亿美元，按目前的增长幅度及部分原研药专利期满后的销售测算，到2011 年，市场规模扩大至179 亿美元。在抗血栓药物当中，抗血小板聚集类药物在2009 年全球市场规模达到146.04 亿美元，列全球处方药市场15 大畅销治疗类别的第十位。百时美施贵宝和赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷（Plavix）总销售额为99亿美元，是当今抗血栓药物市场的第一品牌。在我国抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷市场上，进口药品波利维和国产药品泰嘉各占半壁江山。同类竞争性药品由于药理特性差异、副作用明显等原因，短期内对硫酸氢氯吡格雷市场影响很小。其他硫酸氢氯吡格雷的仿制药品由于审批程序和药品市场推广过程中的时间周期限制，预计未来两年内难以对市场构成重要影响。我国硫酸氢氯吡格雷市场销量逐步增加，2005 年到2010 年复合增长率为47.65%，2010 年硫酸氢氯吡格雷销量达到8.6 亿元。硫酸氢氯吡格雷一种药物的市场份额竟占到了抗血栓药物市场的近一半。在两种硫酸氢氯吡格雷产品当中，泰嘉2010年销量达到了5.0亿元，年复合增长率达到了57.73%，高于硫酸氢氯吡格雷药品总体增长率。泰嘉的市场份额已超过50%，并且有明显的上升趋势。

文献中关于氯吡格雷合成路线的报道很多，概括起来，主要有3条路线。

一、先合成后拆分法

专利US4529596和US5036156报道了以噻吩乙胺、邻氯苯甲醛、甲醛、甲醇、盐酸、三氯甲烷或三溴甲烷为原料，分别合成4,5,6,7-四氢噻吩并[ 3,2-c]吡啶和α-氯-苯乙酸甲酯或α-溴-苯乙酸甲酯， 最后在碳酸钾和四氢呋喃的存在下再合成外消旋的氯吡格雷， 该法最高理论收率仅为产物的一半，吡啶环的成环反应发生在噻吩环上， 在合成过程中会使用刺激性的α-卤代苯乙酸甲酯和价格昂贵的三溴甲烷等。该工艺是由法国Sanofi公司于1985年提出，是氯吡格雷最早的合成工艺，原料便宜，工艺比较简单，可使用价格便宜的腈类化合物，比较适合某些生产吡啶类药物的厂家；该路线最后进行手性拆分，原料浪费严重，产率较低，在拆分前最高总收率为53%左右，再经过手性拆分，目标产物仅为最高收率仅为一半，不易实现工业化。

二、先拆分后合成：

    专利US5132435和US6573381报道了一种氯吡格雷的合成方法，由原料邻氯扁桃酸开始，先进行手性拆分，经与甲酯化磺酰化和亲核取代反应合成氯吡格雷，最后氯吡格雷与浓硫酸反应生成氯吡格雷硫酸氢盐。该路线反应时间长，手性原料较昂贵，有些生产路线对设备要求较高，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶价格较高，并且拆分(±)氯吡格雷的工艺成本也较高。该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后一步的亲核取代反应，每步的收率均在90%以上；且前两步反应基本无消旋化，最后一步的光学纯度也超过90%，总收率约75%。

三 、先缩合再环合法：

专利US6180793、WO9851689和WO9851681报道了这种方法，用2-噻吩乙胺与邻氯苯甲醛和氰化钠反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙腈， 继而与氯化氢和甲醇反应生成2-(2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基)乙酰胺， 然后用硫酸的甲醇溶液水解为噻吩乙胺基氯苯基乙酸甲酯， 用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸拆分得左旋体。采用这种工艺路线，可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为中间体。反应原料减少，成本降低，但在合成过程中使用了剧毒的氰化钠，反应时间较长，终产物面临着外消旋化问题。总收率约40%。

发明内容