[发明专利]1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，属于医药中间体化学领域。

背景技术

丙型病毒性肝炎，最初被定义为输血后非甲非乙型肝炎，简称为丙型肝炎（hepatitis C）、丙肝， 1989年Choo等成功地从受感染的黑猩猩血液中克隆出HCV cDNA，从而确认其病原体为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播。 一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率（肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝脏疾病的主要病因。治疗丙型肝炎的目标是清除HCV 感染并阻止HCV 感染并发症的发生。对急性丙型肝炎患者的治疗应充分估计病毒自发清除率和治疗的最佳时间；治疗慢性丙型肝炎患者的标准方案是联用长效干扰素与利巴韦林（ribavirin，RBV），但其持续性应答不理想，且药物的不良反应比较明显。丙型肝炎治疗困难的主要原因是HCV的高度变异及缺乏理想的细胞培养模型和动物模型，严重阻碍了HCV 疫苗的研究和开发。丙型肝炎目前尚无有效的疫苗，因此，研究改进抗HCV 药物成为当务之急。近年治疗丙型肝炎药物的改进已取得较多的成果，随着对HCV 病毒各复制环节的深入研究，发现了一些有前景的药物作用靶点，并研究发现了可能成为新药物的化合物，有些已进入临床前及临床研究阶段。

2-C-甲基-β-D-呋喃核糖衍生出来的核苷与核苷酸类似物在药学方面有广泛的应用，在体内可干扰或者直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的生物合成，在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位。Stanley Chamberlain等人发现以2-C-甲基-β-D-呋喃核糖为糖基的核苷类似物可以治疗病毒感染，是具有较高生物活性的HCV药物。本发明所研究的1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(化合物d)是多种抗HCV药物的中间体。目前国内生产厂家甚少，导致其价格昂贵，因此对以2-C-甲基-β-D-呋喃核糖为糖基核苷衍生物的工业路线开发是非常有意义的。

国内外对1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法报道很少，但对于中间体2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯（化合物a）的合成现有文献报道的方法有两种，其一是以葡萄糖、CaO为起始原料，经异构、内酯化得粗产品；其二是以D-果糖、Ca(OH)₂为原料，反应45 ~ 60天得粗产品。这两种合成方法均存在反应时间长，操作繁琐的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一药物中间体1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法。

本发明的一种1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖，其化合物结构如下：

实现本发明目的的技术解决方案是：一种1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、N₂保护下，将D-果糖溶于水中，缓慢加入CaO，在常温下反应24h，通入CO₂气体至溶液为中性，在滤液中加入草酸，在25 ~ 65℃下搅拌过夜生成2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯；

步骤2、2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯与苯甲酰氯发生酰化反应生成2,3,5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-D-核糖酸1,4-内酯；

步骤3、2,3,5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯在还原剂红铝存在下将C1位的羰基还原为羟基，生成2,3,5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖；

步骤4、2,3,5-三苯甲酰氧基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖再一次与苯甲酰氯发生酰化反应生成1,2,3,5 -四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。

步骤1中所述的D-果糖与CaO的摩尔比1:1.5~1:2；

步骤2中所述的反应温度为25℃，2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯与苯甲酰氯的摩尔比为1:3~1:6，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶或碳酸钾；