[发明专利]苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用

权利要求书

1.式（1）所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，

其中，

R1为或

R²为或

R³为-COOH或-COOC₂H₅。

2.如权利要求1上述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，选自2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸乙酯、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(2,1,3)苯并噻二唑-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(α-萘基)-乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-苯基乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氯苯基)乙酸、2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2-氟苯基)乙酸和2-(2-乙酰基-5-[(1,3)苯并二噁烷-5-基]-甲氧基)苯氧基-2-(2,4-二氯苯基)乙酸。

3.一种权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）式(1)所示的化合物与式(2)所示的化合物反应，得式(3)所示的化合物；

（2）式(3)所示的化合物在碱性条件下水解，即得。

4.根据权利要求3所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物的摩尔比为1：（2-3），反应温度为50℃-70℃，反应时间为10-15h。

5.根据权利要求3所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，水解温度为40-60℃，水解时间为2-3h，pH为10-14。

6.权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。

8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1或2所述的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体。