[发明专利]苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，还涉及其制备方法及应用。

背景技术

心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大、心力衰竭（心衰）、脑卒中或致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。

内皮素(endothclin,ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病过程中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET-1，ET-2和E-3，ET经内皮素转换酶（ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用；其中ET1既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。

由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。

已发现的内皮素受体拮抗剂具有以下几方面的临床应用价值：

肺动脉高血压（PAH）：肺动脉高压是一种严重的肺血管疾患，当静息状态下肺动脉收缩压>25mmHg，或运动时肺动脉压力>30mmHg，即可诊断肺动脉高压。肺动脉高压主要表现为肺血管床的阻力增加，常导致右心衰竭和死亡，这些都使得肺血管形成微血栓的风险大为增加。近期研究发现肺动脉高压患者的ET明显增高。目前第一个用于治疗肺动脉高血压的第一个ET_A、ET_B非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）已经上市。ET_A选择性内皮素拮抗剂sitaxsentan^[9]和ambisentan^[10]也已经进入Ⅱ期临床研究。

充血性心衰（CHF）：CHF的动物模型和患者的血清ET水平升高，ET可以引起活体动物或离体心脏、心肌的血液动力学变化和循环阻力增加，对CHF的进程有直接促进作用，动物模型使用内皮素拮抗剂能降低循环动力，改善血液动力学，减缓左室重构，减慢CHF进程。内皮素非选择性拮抗剂tezosentan能提高CHF患者的心脏指数。在灌注后6小时，tezosentan能达到稳态浓度，具有较小的体积分布（17L），95％的药物经胆汁以原型排除体外。

高血压：研究发现外源性给予ET-1虽然开始作用于ET_B受体，释放PGI₂和NO，使血管扩张，血压下降，但其后作用与血管平滑肌上ET_A受体，引起持久的血管收缩。ET对血液动力学的影响取决于ET_A介导的缩血管作用和ET_B介导的扩血管作用的平衡。所以选择性ET_A受体拮抗剂对高血压患者有更好的疗效。Duarsentan是治疗高血压的选择性ET_A受体拮抗剂，它能有效的降低心脏的舒张压和收缩压，主要的副作用是头疼和外周水肿。

癌症：最新研究表明，内皮素系统与肿瘤的发生和发展有着密切的关系。

目前，已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。因此，许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦药物，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得一定的治疗效果。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂，该类化合物口服生物利用度高、生物活性好。

本发明的第二目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供上述化合物的应用。

技术方案：本发明提供了式（1）所示的苯氧苯乙酸类内皮素拮抗剂或其药学上可以接受的盐，

其中，

R1为或

R₂为或

R₃为-COOH或-COOC₂H₅。