[发明专利]一种前列地尔组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种前列地尔组合物及其制备方法，具体涉及一种高包封率的前列地尔注射液及其制备方法。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E₁(PGE₁)，是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管的药理作用，主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍以及慢性肝炎的辅助治疗。

游离的前列地尔在临床使用过程中存在较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。因此，前列地尔注射液采用了脂微球(Lipid Microsphere)载药技术以减少游离前列地尔的刺激性。脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散体系，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，经高压均质制成O/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm，脂微球也称脂肪乳(Fat/Lipid Emulsion)。

目前脂微球的形成理论尚未成熟，根据界面吸附膜学说，乳化剂在降低两相界面张力的同时，乳化剂定向排列于液滴周围，形成吸附膜。

现有的前列地尔注射液规格有1ml和2ml，而浓度均为5μg/ml，之所以没有制成高浓度的前列地尔，究其原因可能与载药量或包封率有关。根据前列地尔的分子结构，推测前列地尔与磷脂的亲和性大于其在油中的溶解性，前列地尔主要分散在油水界面处。如专利申请200910010165.6公开了一种荷电性的前列腺素E1脂微球及其制备方法，其所用辅料为注射用油，乳化剂，助乳化剂，等渗调节剂，抗氧剂，和pH调节剂，其制备的脂微球脂微球中的药物主要分布于油水界面中，可将90％左右的药物包裹于油相和油水界面中。但由于前列地尔与磷脂之间的结合力仍不够，仍会有约10％甚至更多的前列地尔分散到水相中，造成一定的安全性隐患。因此，根据现有技术的启示，磷脂的用量固定的前提下，如果前列地尔的用量增加，将导致包封率下降，因此，难以提高前列地尔的浓度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之偏见，在不增加乳化剂的前提下，提供一种高浓度高包封率的前列地尔注射液及其制备方法，通过优化制备工艺，使得制备的产品质量稳定性更好。

本发明的技术方案如下：

一种前列地尔组合物，包含前列地尔，注射用油，磷脂，注射用水，其处方中前列地尔的浓度为6-11μg/ml，优选为7-9μg/ml，注射用油的浓度为100mg/ml，磷脂浓度为18mg/ml。

所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选为精制大豆油和中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。

所述的磷脂优选蛋黄卵磷脂，其中磷脂酰胆碱的含量为96％以上。

上述组合物还包括油酸，甘油，油酸处方浓度为2.4mg/ml；甘油处方浓度为22.1mg/ml，pH调节剂为氢氧化钠，调节pH值为5.0-6.0。

前列地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；

(2)油相的制备：注射用油中加入磷脂，油酸和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；

(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，高速剪切分散，形成初乳；

(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至5.0～6.0，高压匀化，得精乳；

(5)灌装：将步骤(4)精乳经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封；

(6)湿热灭菌(F₀＞8)

(7)步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作。

步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm，温度55～70℃；步骤(4)所述的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～6次。步骤(6)所述的灭菌温度为126±1℃，F₀值大于等于8。

本发明所制备的前列地尔注射液的包封率在95％以上。

具体实施例

实施例1：

处方：