[发明专利]酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法以及作为药物载体的应用。

背景技术

两亲性聚合物一般由亲水和疏水链段组成，由于其在水溶液中可以自组装成多种形状纳米粒子，如胶束状、囊泡状、棒状及层状等，在生物医药、超分子及纳米科技等领域具有广阔的应用前景。众所周知，多数的抗癌药物都具有较强的疏水性，而两亲性聚合物自组装形成的核-壳结构胶束具有疏水性内核可以用于包载疏水性抗癌药物，而亲水性的外壳可以起到稳定胶束的作用，并可显著提高载药胶束在体内的循环时间。

在两亲性聚合物领域中，拓扑结构聚合物，包括线形、刷形、星状、环状及树枝状大分子，逐渐成为研究热点。其中，星状聚合物一般是指由多个线形聚合物链连接于同一中心核上构成的一类支化聚合物，与其它聚合物相比，它们具有低结晶度、低扩散系数、低熔体粘度和较小的流体动力学体积等独特性质。

当今阶段，刺激性响应聚合物逐渐成为药物载体领域的研究热点。当聚合物受到来自外界环境的刺激时（包括温度、氧化还原条件、光和pH值等），其性质会发生相应变化，利用这一点，研究者设计合成了多种刺激响应性纳米药物载体，当受到外界刺激时，纳米粒子结构会被破坏，从而将其内部包载的药物释放出来，达到药物的可控释放。

一般而言，人体内不同组织及细胞器的pH值会有所差异，如：血液及正常组织部位的pH值一般为7.4，肿瘤及病变部位的pH值为6.5左右，而内涵体及溶酶体内的pH值为5.0～5.5。利用这一特点，可以设计具有酸敏感的两亲性聚合物，这些两亲性聚合物与疏水性药物在水溶液中可以形成载药胶束，进入体内循环后，在正常组织及体液条件下载药胶束可以稳定存在，而到达肿瘤部位等酸性环境下，酸敏感基团会发生改变，导致胶束结构被破坏，将包载的药物释放出来，达到可控药物释放目的。常用酸敏感基团主要包括两种：一种是可逆的酸敏感基团，包括-COOH、-NH₂和-SO₃H等，其主要是通过在不同pH环境下的质子及去质子化来作用；另一种是不可逆的酸断裂键，包括缩醛基、缩酮基、腙键、肟键及原甲酸酯等，在酸性条件下，这些化学键常发生不可逆的化学键断裂。

随着活性离子聚合、“活性”/可控自由基聚合和高效有机化学反应的蓬勃发展，研究人员已经发展出“先臂后核法（Arm-first）”、“先核后臂法（Core-first）”和“偶联法（Coupling-onto）”等三种合成星状聚合物的主要路线。利用这些方法可以制备一些具有不对称结构、不同化学组成和复杂结构的星状聚合物，如星状-嵌段共聚物、杂臂星状共聚物以及不对称的星状聚合物。其中，“先臂后核法”是利用端基功能化的大分子单体自身或与小分子交联剂发生反应，形成星状聚合物；“先核后臂法”通过含多个功能基团的化合物为多官能团引发剂，引发单体聚合得到星状聚合物，例如：用多醇化合物引发环状内酯单体聚合得到星状聚酯、或者含多个原子转移自由基聚合（ATRP）或可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）等引发位点的化合物引发单体聚合得到星状聚合物；“偶联法”则是利用端基功能化的聚合物链与小分子偶联剂反应得到星状聚合物，由于聚合物链端基的活性比较低，用传统的化学反应很难通过该法获得纯的星状聚合物。

在现有技术中，采用聚乙二醇及聚酯来制备两亲性星状嵌段共聚物的研究主要有：

           (1) Jo W. H.等人采用聚乙二醇单甲醚引发?-己内酯开环聚合，再将其与均苯三甲酰氯进行缩合，得到星状聚合物，并对其自组装行为进行研究（参见：Kim K. H.; Cui G. H.; Lim H. J.; Huh J.; Ahn C. H.; Jo W. H. Macromol. Chem. Phys. 2004, 205, 1684-1692.）；

           (2) Wang F.等人采用“先核后臂法”制备了十六臂星状嵌段共聚物，首先，采用含有十六个羟基的小分子引发?-己内酯开环聚合物，再将其与末端含有羧基的聚乙二醇单甲醚进行酯化反应，可以用作药物载体（参见：Wang F.; Bronich T. K.; Kabanov A. V.; Rauh R. D.; Roovers J. Bioconjugate Chem. 2005, 16, 397-405.）；