[发明专利]普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷及其氢溴酸盐的制备和纯化方法，属于医药技术领域。

背景技术

普拉格雷(Prasugrel)结构如下式所示，化学名称是2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，是由礼来公司和第一制药三共公司共同开发的新一代噻吩吡啶类口服抗血栓药物，普拉格雷盐酸盐于2009年7月经FDA批准上市，商品名是Effient。

中国专利CN1214031C首先公开了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐及其制备方法，其合成工艺流程归纳如下：

该专利中首先将邻氟苄溴与镁反应生产的格氏试剂与环丙基腈反应，所得中间体3与N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰在CCl₄溶剂中发生溴代得到中间体4，中间体4和盐酸盐5以碳酸氢钾作缚酸剂，经分子间亲核取代反应合成中间体6，中间体6在乙酸酐、NaH条件下，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中经乙酰化合成普拉格雷。总收率为22.7%。所得普拉格雷与盐酸或马来酸，采用常规方法成盐得到其盐酸盐或马来酸盐。

该专利中第二步溴代所用溴化试剂NBS成本较高，且以四氯化碳作溶剂，毒性较高；且中间体6和普拉格雷7均采用先柱分离再重结晶的提纯方法，操作繁琐，不利于大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、安全、经济、低污染、分离提取简单的合成高纯度普拉格雷及其氢溴酸盐的方法，适于大规模的工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供的普拉格雷氢溴酸盐的制备方法，反应过程如下：

步骤为：

1）反应温度为0℃～80℃，以式II所示的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮为原料，二氧六环、乙酸、四氢呋喃、乙醇、甲醇或异丙醇为溶剂，氢溴酸水溶液和过氧化氢水溶液反应产生的溴素为卤代试剂，生成式III所示的2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮；

其中1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮与氢溴酸的摩尔比为1:1～5，1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮与过氧化氢的摩尔比为1:1～10；

2）反应温度为20℃～80℃，以碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种以上为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷为溶剂，2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮与式IV所示的2-氧-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐在缚酸剂作用下，生成式V所示的5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮；

其中2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮与2-氧-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1.5；

3）反应温度为-10℃～30℃，以氢化钠或三乙胺为缚酸剂，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种以上为溶剂，将5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮与乙酸酐反应，生成的产物用乙腈重结晶后得到式VI所示的普拉格雷；

其中5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-5,6,7,7A-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶-2(4H)-酮与乙酸酐的摩尔比为1:2.0～3.0；

4）普拉格雷与氢溴酸水溶液在甲醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂中成盐，析晶得到普拉格雷氢溴酸盐；

其中普拉格雷与氢溴酸的摩尔比为1:0.95～1.1；

甲醇与甲基叔丁基醚的体积比为1:5。

所述的制备方法中，步骤1中的溶剂为乙醇或异丙醇；反应温度为50℃～60℃。

所述的制备方法中，步骤2中的缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾；溶剂为乙腈；反应温度为40℃～50℃。

所述的制备方法中，步骤3中的缚酸剂为三乙胺；溶剂为二氯甲烷；反应温度为0℃～5℃。

所述的制备方法中，重复进行步骤3中乙腈重结晶的操作。

本发明的重点在于，采用新颖的方法制备出用于合成普拉格雷及其盐的中间体2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮(式III)，采用氢溴酸和过氧化氢生成的溴素作为溴代试剂，替代了原研专利中采用的N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，节约了生产成本；同时改用乙醇作溶剂，避免四氯化碳或氯仿等的使用，更经济、安全。