[发明专利]一种改进的他达拉非制备方法

权利要求书

1.一种改进的他达拉非制备方法，其特征在于：以D-色氨酸甲酯盐酸盐（式A）                                               和胡椒醛（式B）为起始反应物，依次经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯的酰基化反应，通过“一锅反应法” 制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）；由所述中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）经柱层析分离纯化得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）；最后由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非(式Ⅰ)。

2.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于：制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）采用“一锅反应法” ，由 Pictet-Spengler环化反应制备的中间产物不经分离纯化，直接滴加氯乙酰氯进行酰基化反应。

3.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于：采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂。

4.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于：反应过程中以三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等单一有机碱或两种以上混合物为催化剂，优选三乙胺与DMAP的混合物。

5.根据权利要求4所述的催化剂三乙胺与DMAP的加入方法，其特征在于：三乙胺、DMAP与起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比分别为2:1与0.01:1。

6.根据权利要求1所述的所述的他达拉非的制备方法，其特征在于：由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱机碱存在下的反应是在甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中进型的，优选四氢呋喃。

7.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于：所选用的无机碱，为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等试剂，优选碳酸氢钠。

8.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于：所加入的无机碱与甲酸铵盐酸盐相比应过量，碳酸氢钠与甲酸铵盐酸盐的摩尔比优选（1.5~2.0）：1。