[发明专利]一种改进的他达拉非制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学原料药的制备领域，更具体的说涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法。

背景技术

他达拉非 (Tadalafil ) 是一种5型磷酸二酯酶(PDE5) 抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK) 最初研发， 并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍 (MED) 的药物在美国上市。

目前报道的制备他达拉非的的合成大都是以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料进行的，存在的差别主要在中间体顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）的制备方法上，由于该中间体的制备方法不同，因此他达拉非合成方法存在如下两种情况：

方法1：                                                

该路线首先通过Pictet-Spengler环化反应制备四氢-β-咔琳化合物的两种光学异构体混合物，再对该混合物柱层析分离纯化得到四氢-β-咔琳化合物的单一异构体顺式四氢-β-咔琳化合物（上图式D-0化合物）。再由顺式四氢-β-咔琳化合物与氯乙酰氯反应制备式D化合物，最后式D化合物与甲胺在有机溶剂四氢呋喃中反应得到目标化合物他达拉非；

方法2：

方法2与方法1的不同之处在于式D化合物的制备：通过Pictet-Spengler环化反应制备的四氢-β-咔琳化合物的两种光学异构体混合物先不进行分离出单一的顺式异构体，而是由该混合物与氯乙酰氯反应制备式D化合物的两种光学异构体，再柱层析分离式D化合物的两种光学异构得到式D化合物。

上述两种方法除了中间产物（式D化合物）制备方法在光学异构体分离的顺序上有差别外，基本上相同。主要存在如下问题：

(1) 反应路线较长，导致总收率较低；

(2) 在与甲胺的反应中，使用甲胺的有机溶剂溶液，甲胺的有机溶剂溶液除了价格昂贵外，还存在易燃易爆的问题，存放与运输都有困难，使用该溶液反应不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，降低成本，且反应方法简单，操作方便。

为解决上述技术问题，本发明提供一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法，以D-色氨酸甲酯盐酸盐（式A）和胡椒醛（式B）为起始反应物，依次经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯的酰基化反应，通过“一锅反应法” 制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）。由所述中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式C）经柱层析分离纯化得到顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）。最后由顺式- (1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯（式D）与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非。

 优选的，Pictet-Spengler环化反应与酰基化反应采用的有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂，本发明申请中选用的是二氯甲烷。

优选的，Pictet-Spengler环化反应与酰基化反应采用的有机碱可以为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等单一有机碱或两种以上混合物，本发明申请中选用的是三乙胺与DMAP的混合物，并且三乙胺、DMAP与D-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比分别为2:1与0.01:1。

优选的，与甲胺盐酸盐反应制备他达拉非是在甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中进型的，本发明申请中选用的是四氢呋喃。

优选的，与甲胺盐酸盐反应制备他达拉非是在碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等碱性条件下进行的，本发明申请中选用的是碳酸氢钠并且碳酸氢钠与甲酸铵盐酸盐的摩尔比为（1.5~2.0）：1。

采用上述技术方案的有益效果是：