[发明专利]一种塞来昔布新晶型B及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及塞来昔布新晶型B及其制备方法。

背景技术

塞来昔布，商品名西乐葆（Celecoxib），是第一个上市的Ⅱ型环氧合酶(COX-2)抑制剂，由美国Searle公司研制，1999年在美国上市，用于治疗骨关节炎及类风湿性关节炎等炎症性疾病，具有胃肠道及肾脏毒性小等优点。因其可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用，具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤，是一种优良的抗炎镇痛药物。

另一方面，环氧合酶-2（COX-2）在肿瘤发生、发展、转移、凋亡抑制及促进血管生成等方面发挥着重要作用，已成为肿瘤防治的新靶点。1999年美国FDA批准塞来昔布用于家族性肠癌息肉的辅助治疗，这标志着COX-2抑制剂正式用于肿瘤预防。研究表明，与具有相当COX-2抑制活性的化合物相比，塞来昔布诱导肿瘤细胞凋亡的活性更强。因此，对塞来昔布进行抗肿瘤作用机制探讨和结构优化的研究日益增多。

塞来昔布化学名称为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下：

目前上市制剂只有塞来昔布胶囊，然而塞来昔布原料药水溶性很差，影响体内吸收，作为这样一个具有显著临床疗效的药物而言，对其晶型进行研究也是大家关注的重点。

本申请人经研究发现，将塞来昔布原料加入异丙醇等溶剂中反应完全后，加水、加热全溶、快速降温、析晶、过滤、减压干燥，制得结晶形态塞来昔布晶型A。此晶型表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，晶型稳定，便于生产、运输和储存，能满足制剂原料的要求等优点。本发明基于上述发现得以完成。

本发明通过研究发现，采用不同溶剂体系，得到不同的塞来昔布晶型。通过进一步研究，从塞来昔布晶型A经过重结晶，可得到新晶型B。由于不同的晶体会表现不同的理化性质，为药物制剂过程中，改善制剂性能提供可能。

发明内容

本发明的目的是提供一种晶型稳定，易于工业化规模生产的塞来昔布新晶型B。

本发明还提供了制备塞来昔布新晶型B的方法，包括如下步骤：将塞来昔布晶型A加入到结晶化溶剂中，加热全溶、加水、降温、析晶、过滤、减压干燥，得到塞来昔布晶型B。

结晶化溶剂优选为四氢呋喃。四氢呋喃的用量为塞来昔布晶型A的3～12倍体积量。

结晶反应中降温速度为每小时降温3～20℃，最终降温至15～25℃。优选降温速度为每小时降温5～10℃。

通常减压干燥温度为40～65℃，干燥时间为4～10h。

本发明的塞来昔布晶型B是通过从四氢呋喃中重结晶塞来昔布的晶型A获得的。塞来昔布晶型A具有：

（1）X－射线粉末衍射图，所述X－射线粉末衍射图含有在5.42、10.80、13.10、14.92、16.18、19.73、21.60、22.28、27.06和29.68的峰；

（2）DSC吸热转变在161.3-163.1℃。

本申请人提交的专利<201310520234.4一种塞来昔布新晶型A及其制备方法>中，塞来昔布的晶型A可以采用下述方法制备：

（1）Claisen缩合反应：往对甲基苯乙酮和三氟乙酸烷基酯中加入碱溶液和异丙醇，升温至45～65℃，反应2～10h，暂存为反应液a；

（2）另一反应器中，将异丙醇、对肼基苯磺酰胺盐酸盐和三氟乙酸升温至45～55℃，加入反应液a，继续反应0.5～2h；

（3）加水，加热至60～80℃全溶，使反应液中无固体；

（4）控制降温速率，使体系快速降温、析晶；

（5）抽滤、将结晶减压干燥4～10小时，得到塞来昔布新晶型A。

本发明的新晶型B具有良好的质量，纯度至少为99.5%。具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存和运输。

本发明制备得到塞来昔布晶型B，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在5.31、5.50、5.78、5.96、6.67、6.79、8.03、8.25、10.00、12.67和16.54有峰。其DSC吸热转变在161.9-167.4℃。

本发明提供的晶型B的测试方法如下：

1、X射线粉末衍射

数据是通过本领域已知的方法，利用高级粉末衍射仪获得的：

仪器：德国Brukrt AXS D8-FOCUS

型号：D8-FOCUS