[发明专利]一种拉格唑拉类似物，其制备方法及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及医药生化领域，具体涉及一种拉格唑拉类似物，其制备方法及其应用。

背景技术：

癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，在很多国家和地区，癌症已经超过心脑血管疾病成为死亡人数最多的疾病，世界卫生组织（WHO）预测，2030年全世界将有2600万癌症新增病例，因癌症而死亡的人数将达到1700万人。随着现代有机分离鉴定和化学合成技术的发展，众多科研工作者致力于从天然产物中分离提取具有抗肿瘤活性的天然化合物，并试图通过有机合成的手段来获取这种天然含量较低的化合物，再以此为先导化合物进行结构改造和优化来获取活性更好、选择性更强、更可能成药的分子。

拉格唑拉(Largazole)是从海洋蓝藻Symploca sp.中分离得到的一种十六元环肽内酯，它对组蛋白去乙酰化酶和肿瘤细胞都具有非常好的抑制活性和选择性，对正常细胞的毒性低。Largazole独特的结构和良好的药理活性引起了科学家的兴趣，目前已有多个研究组完成了它的全合成，同时还合成了一系列Largazole的类似物，初步阐明了Largazole的构效关系。

发明内容：

本发明的目的是提供一种具有烷基二硫醚侧链的拉格唑拉(Largazole)类似物，进一步提高化合物的抗肿瘤活性及其对HDAC1的选择性，为最终开发出一类全新的抗肿瘤药物做准备。

本发明还提供上述化合物的制备方法及其应用。

本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种具有烷基二硫醚侧链的拉格唑拉类似物，其结构式如式1所示：

式1

其中R为C1～C8烷基，优选为乙基或正丁基、叔丁基、正己基、正辛基。

本发明的拉格唑拉类似物可以由原料三苯基甲醇(化合物1)出发，化合物1和劳森试剂反应得化合物2，2和丙烯醛进行麦克尔加成生成3，化合物3和Ph₃P=CHCHO进行Wittig反应得4，化合物4和Evans辅基发生羟醛缩合生成6，化合物6脱去辅基、用三甲基硅乙醇保护羧基得8，化合物和Fmoc-L-Val酯化，再脱去Fmoc生成10，化合物10和二氢噻唑并噻唑环化合物11反应生成12，化合物12脱去Boc和TMSE后关环得13，化合物13脱去Trt生成14，不同的二硫醚经间氯过氧苯甲酸氧化后在三乙胺存在下和化合物14反应得到目标产物。可以用式2所示的反应式表示：

式2

上述反应式中，R为C1～C8烷基，优选为乙基、正丁基、叔丁基、正己基、正辛基，Fmoc为芴甲氧羰基，Trt为三苯基甲基，Boc为叔丁氧羰基，DIPEA为二异丙基乙基胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶，TMSEOH为三乙基硅乙醇，DCC为二环己基碳二亚胺，EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯，HOAT为1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑，TFA为三氟乙酸，TES为三乙基硅烷，m-CPBA为间氯过氧苯甲酸。

式2所示的化合物的制备方法包括如下步骤：

（1）三苯基甲醇（化合物1）和劳森试剂在有机溶剂中于80℃反应40-60min，得到化合物2；其中三苯基甲醇和劳森试剂的摩尔比为1：0.8-1.0;

（2）（2）、化合物2、丙烯醛和三乙胺在有机溶剂中室温反应2-3h，得到化合物3；其中化合物2、丙烯醛、三乙胺的摩尔比为1：1.4-3：1.4-3；

（3）、化合物3和(甲酰亚甲基)三苯基正膦在有机溶剂中回流反应14-20h，得到化合物4；其中化合物3、(甲酰亚甲基)三苯基正膦的摩尔比为1：1.2-2；

（4）、化合物4、化合物5、四氯化钛和二异丙基乙基胺在有机溶剂中于-78℃反应3-5h，得到化合物6；其中化合物4、化合物5、四氯化钛、二异丙基乙基胺的摩尔比为1：1.5-3：1.5-3：1.5-3；化合物5的结构式为

（5）、化合物6和氢氧化锂，在有机溶剂和水的混合溶剂室温反应1-2h，得到化合物7；其中化合物6、氢氧化锂的摩尔比为1:2-4；

（6）、化合物7、三甲基硅乙醇、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中室温反应5-10h，得到化合物8；其中化合物7、三甲基硅乙醇、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：2-4：1.1-1.5：0.1-0.2；