[发明专利]一种依诺肝素钠的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依诺肝素钠的精制方法。

背景技术

依诺肝素钠其英文名：enoxaparin  sodium，商品名：克赛，其结构式为：

                                                                                             

     依诺肝素钠，1987年在法国第一次批准，1993年第一次以低分子量肝素被美国和加拿大批准上市，现该药物被使用治疗全世界1.08亿患者深度静脉血栓。有关依诺肝素钠的生产工艺，现国内外已经有多篇文献的报道，例如：US5389618、CN100436483、CN101165071A等等。但其中一个重要的生产工艺，即依诺肝素钠的精制，国内外相关文献报道的却不尽相同。⑴依诺肝素钠粗品的脱色问题，相关文献中有使用大孔吸附树脂、活性炭吸附脱色、双氧水氧化脱色等。⑵依诺肝素钠粗品分子量与分子量分布作为一项低分子肝素的最为重要的指标与EP7.0要求及克赛存在较大差别，而相关文献报道较少，且主要集中于使用超滤的方法来进行调节和控制。⑶依诺肝素钠成品制备环节，相关文献报道中有使用醇沉淀、冷冻干燥等方法，以上方法不能很好的解决依诺肝素钠成品澄清度问题。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明以依诺肝素钠粗品为原料，将双氧水氧化脱色与甲醇分级醇沉有机结合起来，并且采取两次脱色和甲醇分级醇沉方法，经该方法脱色药液几近于无色，有色杂质得以有效的去除，以喷雾干燥为依诺肝素钠成品制备方法，成功的合成出符合EP7.0要求依诺肝素钠成品，本发明所述方法易于进行产品收集，适合工业化扩大生产。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种依诺肝素钠的精制方法，以依诺肝素钠粗品为原料，采用双氧水氧化脱色、甲醇分级醇沉，合成依诺肝素钠成品。

所述依诺肝素钠的精制方法，具体包括下述步骤：

（1）将依诺肝素钠粗品加入到纯化水中，10℃~30℃下，搅拌溶解形成5%~20%浓度的药液，调节pH至6.8～8.8，加入0.3%~3%药液体积的浓度为30%的过氧化氢，持续搅拌8~20小时，向药液中逐步加入氯化钠搅拌至完全溶解，然后向药液中加入药液体积2~5倍的甲醇，沉淀，过滤得依诺肝素钠中间品；按此步骤重复操作一次；

（2）将依诺肝素钠中间品加入到纯化水中，10℃~30℃下，搅拌溶解形成20%~40%浓度的药液，药液经0.1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140℃~180℃，出口温度为70℃~90℃，药液喷雾速率为500 ml~1000 ml每小时，喷雾干燥后得到依诺肝素钠精制品。

进一步地，我们优选步骤（1）中所述溶液的PH值调节为6.8~7.2。

进一步地，我们优选步骤（1）中加入0.3%~1%药液体积的浓度为30%的过氧化氢。。

更进一步地，我们还公开了步骤（1）中所述甲醇的加入量为药液体积的2~3倍。

本发明的有益效果是：通过脱色、分级醇沉以及喷雾干燥等技术的整体配合，得到的产品其澄清度不深于0.5号比浊液，符合欧洲药典EP7.0的要求，同时生产工艺简单、易于进行产品收集，为工业生产的进行提供了方法。

 

具体实施方式

除非特别说明，以下实施例中选用的试剂均为市售的普通试剂。

实施例1

向干燥的1L反应瓶中加入依诺肝素钠粗品20 g、纯化水400 ml，10℃~30℃下，搅拌溶解形成5%浓度的药液，1mol/L氢氧化钠调节pH值7.8，按药液体积加入1%倍的过氧化氢，过氧化氢的浓度为30%，这里的浓度是通常意义上的质量体积浓度，持续搅拌12小时，向药液中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液体积2.5倍甲醇，沉淀，过滤得依诺肝素钠中间品。按此步骤重复操作一次。

向干燥的250 ml反应瓶中加入依诺肝素钠中间品15 g、纯化水75 ml中，20℃~30℃下，搅拌溶解形成20%浓度的药液，药液经0.1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为180℃，出口温度为90℃，药液喷雾速率为800 ml每小时，喷雾干燥后即得依诺肝素钠精制品。

实施例2