[发明专利]以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以硼替佐米为活性成分的冻干粉制剂及其制备方法。 

背景技术

硼替佐米（Bortezomib），其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪碳酰)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸（CAS：179324-69-7），是由美国Millennium Pharmaceuticals公司首次研发，并于2003年5月上市销售的一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。硼替佐米对酸、碱均不稳定，易于氧化分解，也易于水解（CN103142509），且对热比较敏感，不宜采用终端灭菌工艺。因此，难以将其制成注射水针剂，而大都采用无菌冻干粉针剂。 

万珂（velcade）是硼替佐米制剂的常见商品名，市售规格为1mg和3.5mg。由于硼替佐米的不稳定性，易引起杂质的增加。另一方面，硼替佐米水中溶解度较低，溶于水的速度很慢，给制剂制备过程带来了很大困难。美国FDA资料显示，原研厂家以叔丁醇作为增溶剂，但相关验证表明，其也并未完全解决硼替佐米稳定性差，对于酸、碱和温度敏感等问题。 

中国发明专利申请201310139272.5提供了一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法，其采用了硼替佐米、叔丁醇、氯化钠和赋形剂以质量比为1∶0.5∶1～5∶5～20的技术方案，所得的冻干制剂的在水中的溶解速度在20秒左右，有关物质含量也远低于对照药剂，稳定性显著提高。 

但因国内尚没有药用的叔丁醇提供，也没有叔丁醇的药用标准，更缺乏其临床安全数据，以此向CFDA申报该品种药品难度亦大。用叔丁醇制备冻干粉针剂还容易残留在制剂中，还可能存在临床用药安全性隐患。为此，一些技术人员进行了探索与尝试。 

中国发明专利申请201310139272.5提供了一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法，其利用添加有甘露醇的叔丁醇与注射用水的混合溶剂，显著增加了硼替佐米的溶解速率，即通过物料的不同添加顺序进一步提高硼替佐米的溶解速率。还利用充氮环境有效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。该冻干组合物虽然以硼替佐米和甘露醇为主要组分，叔丁醇残留量也不高于1.5%，但仍未能避免对叔丁醇使用的依赖。 

中国发明专利申请201310070127.6提供了一种注射用硼替佐米药物组合物，该组合物中含有质量比为1∶2-100的硼替佐米和氨基酸。所得制剂虽有效提高硼替佐米溶解度（平均约15秒），改善了现有制剂稳定性，但其制备过程仍以40%-100%的叔丁醇为溶剂。 

为了避免叔丁醇引起的临床用药风险，中国发明专利申请201110134281.6提供了一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法，其以硼替佐米、赋形剂、抗氧剂和pH调节剂制成冻干制剂。但在处方中引入了抗氧剂，其在制备过程中，将硼替佐米与赋型剂、抗氧剂混合研磨的方法，以加快硼替佐米的溶解速度，但作用并不明显。 

因此，为了符合药品申报的规范，仍有必要对硼替佐米制剂处方进行研究，以其找到一种现实可行，有利于药品申报的技术方案。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的制剂，解决硼替佐米水溶性差、冻干品复溶后澄清度差等问题，在实现避免使用叔丁醇的同时，还兼顾硼替佐米的溶解度和稳定性。 

本发明的另一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的冻干粉制剂，以解决硼替佐米制备过程中溶解速度慢的问题，提高硼替佐米制剂的稳定性，并将有关物质降低至较低水平。 

本发明的再一个目的是提供一种以硼替佐米为活性成分的制剂的制备方法，以提高硼替佐米的溶解速度和稳定性。 

在本发明提供的制剂中，硼替佐米为活性成分，也称主药，其含量为制剂总重量为2wt%～20wt%。 

在本发明提供的制剂中，其优先选择冻干粉制剂，尤其是冻干粉针剂。在这类制剂的制备或生产过程中，通常需要一类被本领域技术人员称为赋形剂的辅料，如：但不仅限于甘露醇、右旋糖酐-40、乳糖、山梨醇和葡萄糖等。这些辅料单独或任意几种应用于本发明的各个实施方案中。这些赋形剂的用量优先选择硼替佐米所用重量的5倍～50倍。