[发明专利]色烯的对映选择性氢化方法

说明书

本申请是申请日为2006年8月1日的第200680036577.1号发明名称为“色烯的对映选择性氢化方法”的中国专利申请的分案申请。

背景技术

异黄酮及其许多衍生物具有广泛的重要生物学性质，包括雌激素作用。在大豆中发现的异类黄酮(isoflavaniod)，例如染料木黄酮和黄豆苷元作为可能有效治疗激素依赖性症状和疾病的膳食植物雌激素也引起了兴趣。在检验大豆异黄酮(通常称为植物雌激素)的雌激素活性的影响时，不仅需要考虑摄入的异黄酮及其结合物，而且还需要考虑在体内可能由其产生的生物学活性代谢物。大豆中的异黄酮黄豆苷元可以被转化为相应的色烷(chromane)S-(-)雌马酚，该化合物具有高于其前体的雌激素活性(参见K.D.R.Setchell,N.M.Brown,E.Lydeking-Olsen.J.Nutrition,2002,132/12,pp3577-3584)。这种还原代谢转化是在被称为“雌马酚制造者”(equol producer)的一部分人群中发现的产生雌马酚肠微生物群落（gut microflora）作用的结果。1932年首次从妊娠母马的尿中分离并随后在羊血浆中鉴定了雌马酚(源自在红苜蓿种中发现的芒柄花黄素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鉴定了它。雌马酚是手性中心，因此可以存在两种对映体形式。近期确定S-(-)雌马酚是由人摄入的异黄酮通过代谢还原产生的对映体(参见Setchell KDR,Clerici C,Lephart ED,Cole SJ,Heenan C,Castellani D,Wolfe B,Nechemias L-Z,Brown N,Baraldi G,Lund TD,Handa RJ,Heubi JE)。雌激素受体-β的潜在配体S-雌马酚是由肠道细菌群落产生的大豆异黄酮代谢物的唯一的对映体形式(American Journal of Clinical Nutrition2005;81:1072-1079)。

已公开了基于黄豆苷元的转移氢化来制备外消旋(±)雌马酚(7-羟基-3-(4'-羟苯基)-色满)的简便方法(K.Wahala,J.K.Koskimies,M.Mesilaakso,A.K.Salakka,T.K.Leino,H.Adlercreutz.J.Org.Chem.,1997,v62,p7690-7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen等(Bioorganic&Medicinal Chem.,2004,12,pp1559-1567)。已知通过使用β-环糊精柱手性色谱解析(±)雌马酚来从外消旋混合物中分离对映体S-和R-雌马酚的步骤(参见PCT公开WO03/23056，公开于2004年1月29日，纳入本文作为参考)。然而，该方法具有某些生产率的限制，可能不适于制备商业量的对映选择性雌马酚。

因此，仍需要开发成本有效的方法来合成商业量的对映选择性雌马酚和相关的对映选择性色烷。

发明内容

本发明涉及以高纯度和产率合成对映选择性雌马酚的方法。本发明通过未官能化的环烯，特别是色烯的对映选择性氢化来实现。

本发明还涉及对映选择性地制备对映体色烷(化合物(I))的方法：

其中每个R⁴、R⁵、R⁶、和R⁷独立地选自H、OH、苯基、芳基、烷基、烷基芳基、芳基烷基、OR⁸、OC(O)R⁸、OS(O)R⁸、硫代、烷硫基、缩硫醛、烷基缩硫醛、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基和卤素，其中R⁸为烷基和烷基芳基；R¹、R²、和R³独立地选自-R⁴和

其中每个R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、和R¹³独立地选自H和R⁴；

所述方法包括如下步骤：

1)提供选自下列的色烯化合物：

2)在具有如化合物(V)所示手性配体的Ir催化剂的存在下氢化所述色烯以形成色烷：