[发明专利]一种盐酸去甲乌药碱的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸去甲乌药碱的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

盐酸去甲乌药碱的化学名为：1-（4-羟基苄基）-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，CAS登记号：11041-94-4。盐酸去甲乌药碱可以使心率加快、心肌收缩力增强、舒张压降低，同时可增加心输出量、冠脉血流量，改善窦房结传导功能，在心功能不全和慢性心律紊乱的治疗中疗效显著。其结构式如下：

关于盐酸去甲乌药碱的合成方法，现有技术已有报道，如中国发明专利（公开号：CN1539823A）涉及一种新的去甲乌药碱及其药用盐的制备方法，该方法采用2-（3,4-二甲氧基苯基）乙胺为原料，经过缩合、环合、氢化、脱甲氧基四步制得，其合成路线如下：

虽然该合成方法最终制得了盐酸去甲乌药碱，但是在该合成过程中不仅用到了具有危险性的化学品三氯氧磷，且该合成方法需要进行缩合、环合、氢化、脱甲氧基四步反应，步骤较为繁琐，反应时间较长，不仅增大了生产成本和后处理成本，还严重影响最终产物的收率和纯度，总收率只有37%，不适合工业化大规模生产。

发明内容

本发明针对现有技术所存在的缺陷，提供一种反应步骤少，产品总收率、纯度高，不使用危险品的一种盐酸去甲乌药碱的合成方法。

本发明一种盐酸去甲乌药碱的合成方法包括以下步骤：

S1、将镁屑加入溶剂中形成反应体系，搅拌下加入碘，继续搅拌5～15min后加入1～3滴卤代烃引发剂，继续搅拌至反应液颜色消失后将反应体系降温至-5～5℃，将式（Ⅱ）化合物和溶剂的混合液滴加到反应体系中，并将反应体系降温至-70～-60℃，然后将式（Ⅰ）化合物和溶剂的混合液滴加到反应体系中，滴加完后在-70～-60℃下搅拌1-3小时，然后升温至-5～5℃，加水搅拌20-40min后萃取、分液、干燥、浓缩得到式（Ⅲ）化合物；

S2、将式（Ⅲ）化合物溶于酸性溶液中形成反应液，将反应液加热至120-140℃回流反应4-6h，然后冷却至室温，析出大量固体，过滤后将固体溶于水中，加入碱性溶液搅拌3-5h，过滤得到去甲乌药碱，再加入盐酸水溶液，在70-90℃条件下搅拌3-5h，冷却至20-25℃过滤烘干得到最终产品盐酸去甲乌药碱（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和盐酸去甲乌药碱（Ⅳ）的结构式如下：

本发明盐酸去甲乌药碱的合成方法第一步为格氏反应，首先将镁屑、碘和卤代烃引发剂依次加入溶剂中，再缓慢滴加式（Ⅱ）化合物4-甲氧基溴苄和溶剂的混合液，再向反应液中滴加式（Ⅰ）化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉和溶剂的混合液，经反应、后处理得到式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉；第二步是用酸脱掉式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的酚羟基的保护基团后，再用碱游离得到去甲乌药碱，最后成盐得到盐酸去甲乌药碱（Ⅳ）。共涉及两步反应，步骤少，后处理过程相应减少，避免了产品在后处理过程中产生的损失，提高了产品的总收率，同时降低了生产成本，适合工业化大规模生产。而且本发明盐酸去甲乌药碱的合成方法反应条件温和，反应过程中均没有涉及以往合成方法中使用的四氢锂铝、三氯氧磷、三溴化硼等危险化学品，安全系数较高。

作为优选，步骤S1中所述的溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃、无水2-甲基四氢呋喃中的一种。

作为优选，步骤S1中所述的卤代烃引发剂为碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷中的一种。

作为优选，步骤S1中所述的碘和镁屑的摩尔比为1:（95-105）；所述的式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物的摩尔比为1:（1.2-2.0）。实验表明，式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物的摩尔比在本发明范围内，转化率较高，生产副产物较少。

作为优选，步骤S2中所述的酸性溶液为氢溴酸、硫酸、甲酸、柠檬酸、Dower50强酸性树脂、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。本发明加入酸性溶液的作用是为了脱掉6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉的酚羟基的保护基团，得到去甲乌药碱的酸性盐。

作为优选，步骤S2中所述的碱性溶液为氨水、碳酸氢钠水溶液，碳酸钠水溶液中的一种或多种。

本发明合成路线如下：