[发明专利]盐酸溴己新的合成生产方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及盐酸溴己新的合成生产方法。

背景技术

   盐酸溴己新别名：溴己新、必消痰、必嗽平，化学名称：N-（2-氨基-3,5-二溴苄基）-N-环己烷基甲胺盐酸盐，英文名称Bromhexini HydrochloridumN-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-cyolohexylmethylamin-ehydrochloride。分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60，化学结构式：见图1。

盐酸溴己新为鸭咀花硷(Vasicine)经结构改造得到的合成药物，常用其盐酸盐。系白色至类白色结晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇，略溶于水。主要用于气管、支气管粘膜腺体的粘液产生细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子粘蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，粘痰减少、痰液稀释，易于咯出。本品的祛痰作用沿与其促进呼吸道粘膜的纤毛运动及具有恶心性祛痰作用有关。主要用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等白色粘痰又不易咯出的患者，是一种副作用少，疗效确切的祛痰药。本品能增加抗生素类药物在支气管的分布浓度，故二者合用能增强抗生素类药物的抗菌疗效。

盐酸溴己新的合成，有多种工艺路线。其一，以邻甲苯胺为原料，首先溴化生成2，4-二溴-6-甲苯胺，与乙酐反应使氨基乙酰化，生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6甲基苯胺；使氨基得以保护，然后再一次溴化生成N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-溴甲基苯胺；与N-甲基环己胺缩合到N，N-二乙酰基-2，4-二溴-6-（N-甲基）环己胺甲基苯胺。最后用盐酸水解去乙酰基并成盐得成品。其二,以２－氨基－３，５－二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成２－氨基－３，５－二溴苯甲醇；（２）步骤（１）得到的２－氨基－３，５－二溴苯甲醇与氯代试剂反应生成２，４－溴－６－氯甲基苯胺；以及（３）步骤（２）得到的２，４－溴－６－氯甲基苯胺与Ｎ－甲基环己胺进行胺化反应，然后与ＨＣｌ成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。

传统盐酸溴己新合成工艺路线复杂，起始原料难得，中间体性能不稳定，生产成本高，产品收率低，纯度差，对环境污染严重。

 

发明内容

本发明旨在提供一种合成技术先进，起始原料易得，中间体性能稳定，生产成本低，产品收率高，纯度高，对环境污染小的盐酸溴己新的合成生产方法。

为实现上述发明目的，本发明盐酸溴己新的合成生产方法，技术方案为：

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于本发明合成生产方法具体步骤为：

（1）以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经溴素、盐酸溴化反应合成3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯；

（2）以3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯与钾硼氢、乙醇、氯化钙等原料还原反应合成3，5-二溴邻氨基苯醇；

（3）以3，5-二溴邻氨基苯醇与N-甲基环己胺缩合成溴已新；

（4）加盐酸成盐，合成盐酸溴己新粗品，用乙醇重结晶得到盐酸溴己新。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（1）溴化物(3，5-二溴邻氨基苯甲酸甲酯)的制备，制备次溴酸反应的温度为0-5℃，反应时间为1小时-1.5小时；滴加次溴酸酸的反应温度控制在1-20℃，反应时间为2-3小时。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（2）环原物(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备，反应温度控制在40±5℃,1-3小时滴完滴毕,保温反应1-3小时，再加入盐酸，pH值为1-2。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（3）在缩合反应过程中，缩合温度150-180℃,控制pH到1-2。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于步骤（4）盐酸溴己新精制制备中,粗品：乙醇＜1:8,

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，其特征在于还原物(3，5-二溴邻氨基苯醇)的制备过程中加入盐酸的浓度为15%。

本发明所述盐酸溴己新的合成生产方法，盐酸溴己新精制过滤过程采用压滤。

与传统生产方法相比，本发明的制备方法采用的合成技术先进，起始原料易得，中间体性能稳定，生产成本低，产品收率高，纯度高。生产过程中易控制，对环境污染小。

附图说明：

附图1盐酸溴己新化学结构式；