[发明专利]合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用有效
| 申请号： | 201310548260.8 | 申请日： | 2013-11-07 |
| 公开（公告）号： | CN103804225A | 公开（公告）日： | 2014-05-21 |
| 发明（设计）人： | M·D·P·卡尔兰扎;M·I·加西亚阿兰达;J·L·冈萨雷斯;F·桑切斯 | 申请（专利权）人： | 瑟维尔实验室 |
| 主分类号： | C07C253/30 | 分类号： | C07C253/30;C07C255/37;C07D223/16 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 安佩东;黄革生 |
| 地址： | 法国苏*** | 国省代码： | 法国;FR |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 合成 二甲 苯基 方法 及其 布雷 药用 加成 中的 应用 | ||
1.合成式(I)化合物的方法:
其特征在于将式(IX)的化合物:
与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂选自乙酸钯(II)、钯碳和氯化钯。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂是钯碳。
4.权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体选自三苯基膦和三(邻甲苯基)膦。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体是三(邻甲苯基)膦。
6.权利要求1至5任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱选自三乙胺、乙酸钠、碳酸钠和碳酸钾。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱是乙酸钠。
8.权利要求1至7任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂选自四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂是四丁基溴化铵。
10.权利要求1至9任意一项所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
12.权利要求1至11任意一项所述的方法，其特征在于式(IX)化合物向式(I)化合物的转化在100℃至170℃的温度下进行，包括端值温度。
13.权利要求1所述的方法，其特征在于，将得到的式(I)化合物随后通过还原反应转化成式(X)化合物:
然后将式(X)化合物通过溴化反应转化成式(VIII)化合物:
14.合成伊伐布雷定、其可药用盐和其水合物的方法，其特征在于:
-按照权利要求1所述的方法将式(IX)的化合物转化成式(I)化合物，
-随后按照权利要求13所述的方法将式(I)化合物转化成式(VIII)化合物，
-随后将式(VIII)化合物转化成伊伐布雷定，其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。
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