[发明专利]合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐中的应用 

根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定， 

或称为3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮, 

其可转化为与选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸的可药用酸的加成盐以及转化为其水合物。 

背景技术

伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减慢心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况例如心绞痛、心肌梗塞以及相关的心律失常，并且还可用于各种涉及心律失常的疾病，特别是室上性心律失常以及心衰。 

在欧洲专利说明书EP0534859中描述了伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、特别是其盐酸盐的制备和治疗用途。 

该专利的说明书描述了从式(III)的3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈开始来制备伊伐布雷定： 

将其转化成式(IV)的化合物: 

将式(IV)的化合物拆分得到式(V)的化合物: 

将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应： 

得到式(VII)的化合物: 

将式(VII)的化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。 

在Tetrahedron1973,29,pp73-76中描述了从式(VIII)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈开始来制备式(III)的化合物： 

因此，作为式(VIII)化合物的前体的式(I)化合物是合成伊伐布雷定的关键中间体。 

专利申请DE2303919描述了从3,4-二甲氧基苯甲醛开始来制备式(I)化合物，收率为74%。 

考虑到伊伐布雷定及其盐的工业价值，一直需要寻找能够以极佳的收率获得式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的有效方法。 

发明内容

本发明涉及合成式(I)化合物的方法: 

其特征在于将式(IX)的化合物: 

与丙烯腈在钯催化剂、配体、碱和相转移试剂的存在下在有机溶剂中进行偶联反应得到式(I)化合物。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂中，可以提到的非限制性的例子是乙酸钯(II)、钯碳和氯化钯。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的钯催化剂是钯碳。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体中，可以提到的非限制性的例子是三苯基膦和三(邻甲苯基)膦。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的配体是三(邻甲苯基)膦。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱中，可以提到的非限制性的例子是三乙胺、乙酸钠、碳酸钠和碳酸钾。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的碱是乙酸钠。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂中，可以提到的非限制性的例子是四丁基溴化铵和四丁基氯化铵。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的相转移试剂是四丁基溴化铵。 

在可用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的有机溶剂中，可以提到的非限制性的例子是N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。 

优选的用于完成将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。 

将式(IX)化合物转化成式(I)化合物的反应优选在100℃至170℃的温度下进行，包括端值温度。 

本发明还涉及从按照上述方法制备的式(I)化合物开始合成式(VIII)化合物的方法，其特征在于，将所述式(I)化合物: 

通过还原反应转化成式(X)化合物: